广州医科大学孟舒等团队发现抑制DOT1L可阻断导致肺纤维化的内皮细胞转化

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Adv Sci：关闭细胞“变身”的引擎！广州医科大学孟舒等团队发现抑制DOT1L可阻断导致肺纤维化的内皮细胞转化6 U5 ^$ }' t1 g: x9 w
1.        肺纤维化  j4 m) Y/ l8 |  Q7 q( w
2.        内皮间质转化（EndoMT）
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7 a' S0 g8 g7 i, T来源：iNature 2026-04-13 15:13
6 a$ |6 ~8 [1 _6 d# M本研究证实DOT1L通过H3K79me2介导的转录激活，成为EndoMT和肺纤维化的关键表观遗传驱动因子，提示其可作为肺纤维化疾病的潜在治疗靶点。8 t' c0 r# Z' D4 ^' r+ I
肺是高度血管化的器官，内皮细胞（ECs）在维持组织稳态和调节气体-血液交换中发挥关键作用。越来越多的证据表明，内皮间质转化（EndoMT）参与纤维化进程，但其背后的表观遗传机制尚未完全阐明。
1 Z/ u# W* L$ c( r; x+ U! F3 A; H2026年4月3日，广州医科大学孟舒、Song Zhimin共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为DOT1L Drives Endothelial-to-Mesenchymal Transition and Fibrotic Vascular Remodeling via H3K79 Methylation的研究论文。
- g1 f" N- b4 M3 h7 |- A2 D9 k5 |. y本研究发现，组蛋白H3赖氨酸79（H3K79）甲基转移酶DOT1L（端粒沉默干扰因子1样蛋白）是调控EndoMT及纤维化进展的关键表观遗传因子。在人脐静脉内皮细胞中，TGFβ刺激可在EndoMT过程中上调DOT1L表达，并提高H3K79二甲基化（H3K79me2）水平。敲低DOT1L可消除H3K79甲基化修饰，并抑制纤维化相关基因的表达。
$ w/ {2 f7 `' O染色质免疫共沉淀分析显示，TGFβ2刺激后，SMAD2可直接结合于DOT1L启动子区域，增强其转录，并促进H3K79me2在纤维化相关基因位点的富集。在动物体内，小鼠内皮细胞谱系示踪实验显示，博来霉素诱导的肺纤维化过程中，发生EndoMT的内皮细胞内出现H3K79me2蓄积。/ o2 n, {  c1 R/ d, x( A
重要的是，内皮细胞特异性敲除Dot1L可显著减轻肺纤维化重构、胶原沉积及间质标志物表达。综上，本研究证实DOT1L通过H3K79me2介导的转录激活，成为EndoMT和肺纤维化的关键表观遗传驱动因子，提示其可作为肺纤维化疾病的潜在治疗靶点。
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转分化是指一种已分化细胞类型直接转变为另一种分化细胞类型的过程。尽管这一现象在低等脊椎动物中普遍存在，也在哺乳动物胚胎发育中出现，但在成年组织中却较为罕见。一个典型的例外是内皮间质转化（EndoMT），它是成年哺乳动物中最常见的转分化形式之一，在此过程中血管内皮细胞（ECs）获得间质细胞及成纤维细胞样表型。
* K8 |4 v/ E. s1 _* i7 c4 HEndoMT参与多种病理过程。在此过程中，内皮细胞发生显著的表型、功能及转录组重编程，表现为经典内皮标志物丢失，并获得间质及纤维化相关特征。然而一个核心问题仍未阐明：表观遗传可塑性是如何被调控，从而实现如此快速且显著的细胞命运转变的？' {, y+ {( a6 A9 ~
表观遗传修饰在不改变DNA序列的前提下，对基因表达调控发挥关键作用。近期研究表明，表观遗传调控参与EndoMT过程，调节该过程关键基因的表达。但对于表观遗传机制如何整体调控EndoMT的转录谱，目前仍缺乏全面认识。越来越多的证据表明，通过强制过表达谱系特异性转录因子或生长因子，可在实验中诱导转分化。
9 s4 v9 I: R  ~9 K& S- o9 w1 N多种病理刺激，可在体内外促进EndoMT进程。TGFβ是关键驱动因子，尤其在肺纤维化中尤为重要；利用内皮细胞谱系示踪小鼠已证实，EndoMT可直接参与肺纤维化进程。尽管已有这些发现，介导TGFβ诱导EndoMT的表观遗传调控因子在很大程度上仍不明确。
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DOT1L在驱动EndoMT和肺纤维化的示意模型（摘自Advanced Science）( A( x, `) t0 d) v5 Q+ E
本研究鉴定出端粒沉默干扰因子1样蛋白（DOT1L）是TGFβ诱导EndoMT的关键表观遗传调控因子。靶向筛选显示，DOT1L是该转化早期唯一上调的表观遗传修饰因子；敲低DOT1L可消除H3K79me2修饰并抑制EndoMT。" u2 Z' L0 b  r' _& |: g2 k+ s
研究进一步证实，TGFβ–SMAD信号通路诱导DOT1L表达，后者通过催化H3K79me2富集驱动促纤维化基因激活。利用内皮细胞特异性Dot1L敲除小鼠及谱系示踪技术，在体内证实DOT1L介导EndoMT及肺纤维化进程，表明DOT1L是调控内皮细胞可塑性的关键表观遗传驱动因子。  R. p; J+ Y0 N; _
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515581& ?. K9 \9 D- H& ?6 s, l
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