肾癌三级淋巴结构的“双面人生”，既是干细胞样T细胞的储存库，又是免疫抑制的温床

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Nature：华人学者领衔！肾癌三级淋巴结构的“双面人生”，既是干细胞样T细胞的储存库，又是免疫抑制的温床, @8 x2 c" z4 }. t4 G
1.        肾细胞癌（RCC）
1 H2 l9 ]; N, O: |) B$ B( K0 V, m2.        三级淋巴结构(TLSs)
5 \/ N: B: A; p3.        PD-1抑制剂9 Q+ {, t# B, W7 U8 m$ r
来源：iNature 2026-07-29 14:08
5 }/ q) D& s1 q( V# uTLS既为干细胞样T细胞提供庇护所，又被免疫抑制性巨噬细胞渗透，形成“激活与抑制并存”的微环境——这可能是肿瘤对抗T细胞免疫压力的一种平衡方式。( v4 F* ^. _0 K+ N2 H( ~* F
三级淋巴结构（TLSs）是免疫细胞在肿瘤等病变组织中自发聚集形成的“临时淋巴结”。在多种实体瘤中，TLS的存在与免疫检查点 blockade 治疗的更好反应密切相关。但TLS究竟如何影响肿瘤特异性T细胞的表型和功能？它们仅仅是抗肿瘤免疫的“前线指挥部”，还是扮演着更复杂的角色？
" j2 w) d. O( |4 l2026年7月22日，哈佛医学院Catherine J. Wu团队在Nature 在线发表题为Tertiary lymphoid structures harbour stem-like tumour-specific T cells的研究论文，该研究对24例未经治疗的肾细胞癌（RCC）肿瘤进行了深入分析，揭示了TLS的“双面人生”。
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$ X$ c" v6 Z* m1 _TLS：干细胞样T细胞的“育儿所”
1 n! H+ N# J1 N8 U研究发现，含有TLS的RCC肿瘤被CD8⁺ T细胞浸润更重，但这些细胞的终末耗竭转录程序反而比无TLS肿瘤更少。通过对6例RCC肿瘤中扩增的554个T细胞克隆类型进行特异性筛选，研究团队鉴定出82种可识别肿瘤细胞和/或RCC抗原的TCR。
1 F6 Q# E  I4 p其中，约12%的肿瘤特异性T细胞克隆类型富集于TLS中。关键的是，这些细胞表达出更高的干细胞样前体细胞耗竭程序——表达TCF1等干性标志，处于前体耗竭状态而非终末耗竭。这意味着TLS是肿瘤特异性T细胞的“育儿所”，保存着具有更强持久性和抗肿瘤潜力的“预备役部队”。) I/ Z% R& |5 {5 f  H
TLS的暗面：巨噬细胞的免疫抑制
- a/ d, O; e% \然而，故事并未止步于此。在60个独立的RCC肿瘤中，含有TLS的肿瘤边缘区域内的巨噬细胞表现出推测出的免疫抑制表型，并与耗竭的、可能具有抗肿瘤活性的T细胞在特定亚群中共定位。! {- ?' _$ E& ^8 e# r* P# M9 q6 I* q! ]
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TLS+肿瘤及区分TLS+肿瘤微环境特征的鉴定（图源自Nature ）
! E& Q9 L8 U* B这形成了一种微妙的平衡：TLS既为干细胞样T细胞提供庇护所，又被免疫抑制性巨噬细胞渗透，形成“激活与抑制并存”的微环境——这可能是肿瘤对抗T细胞免疫压力的一种平衡方式。
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需要客观指出的是：该研究样本量有限（24例+60例独立验证），TLS中干细胞样T细胞的功能验证（如过继转移实验）仍需进一步开展。此外，TLS的异质性——不同成熟阶段的TLS可能功能迥异——也需要更细致的分层分析。4 X9 [9 V6 C0 R  w
尽管如此，这项研究为肾癌免疫治疗提供了几个层面的启示：在基础层面，揭示了TLS作为肿瘤特异性干细胞样前体T细胞储存库的新功能，超越了传统的“免疫激活站点”认知；在转化层面，TLS中的干细胞样T细胞可能成为T细胞免疫疗法（如TIL疗法、CAR-T）的优质细胞来源——它们比终末耗竭T细胞具有更强的扩增和持久潜力；在治疗策略层面，TLS区域的免疫抑制微环境提示，联合PD-1抑制剂与靶向TLS的药物（如LTβR激动剂）可能更有效地释放TLS的抗肿瘤潜力。
  q4 Q+ J4 q9 Y1 c7 X$ u参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10808-w
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