肾癌三级淋巴结构的“双面人生”，既是干细胞样T细胞的储存库，又是免疫抑制的温床

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Nature：华人学者领衔！肾癌三级淋巴结构的“双面人生”，既是干细胞样T细胞的储存库，又是免疫抑制的温床
" R0 t5 w  \( G# i8 P( z1.        肾细胞癌（RCC）
0 ~& _) K# H2 I0 h$ F' |2.        三级淋巴结构(TLSs). W0 Z  q5 L( g) `) r, Q* }* X) f
3.        PD-1抑制剂
6 ?1 I& u9 b: j8 h来源：iNature 2026-07-29 14:08" M- |9 P+ |# c8 s
TLS既为干细胞样T细胞提供庇护所，又被免疫抑制性巨噬细胞渗透，形成“激活与抑制并存”的微环境——这可能是肿瘤对抗T细胞免疫压力的一种平衡方式。0 k# c, Z% K- }; _$ c, X7 J" X
三级淋巴结构（TLSs）是免疫细胞在肿瘤等病变组织中自发聚集形成的“临时淋巴结”。在多种实体瘤中，TLS的存在与免疫检查点 blockade 治疗的更好反应密切相关。但TLS究竟如何影响肿瘤特异性T细胞的表型和功能？它们仅仅是抗肿瘤免疫的“前线指挥部”，还是扮演着更复杂的角色？+ e) Z& o- s8 r5 H
2026年7月22日，哈佛医学院Catherine J. Wu团队在Nature 在线发表题为Tertiary lymphoid structures harbour stem-like tumour-specific T cells的研究论文，该研究对24例未经治疗的肾细胞癌（RCC）肿瘤进行了深入分析，揭示了TLS的“双面人生”。6 C4 O+ d% k  t/ [& f2 l+ {# k" l
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TLS：干细胞样T细胞的“育儿所”
/ [6 F7 W3 o$ E( g: K研究发现，含有TLS的RCC肿瘤被CD8⁺ T细胞浸润更重，但这些细胞的终末耗竭转录程序反而比无TLS肿瘤更少。通过对6例RCC肿瘤中扩增的554个T细胞克隆类型进行特异性筛选，研究团队鉴定出82种可识别肿瘤细胞和/或RCC抗原的TCR。
) f3 @" f- Q/ R$ H4 T% [! `+ P其中，约12%的肿瘤特异性T细胞克隆类型富集于TLS中。关键的是，这些细胞表达出更高的干细胞样前体细胞耗竭程序——表达TCF1等干性标志，处于前体耗竭状态而非终末耗竭。这意味着TLS是肿瘤特异性T细胞的“育儿所”，保存着具有更强持久性和抗肿瘤潜力的“预备役部队”。
# O3 A0 p4 P# I* s, XTLS的暗面：巨噬细胞的免疫抑制4 n4 Q) w0 G5 S- B' X" o7 L+ \
然而，故事并未止步于此。在60个独立的RCC肿瘤中，含有TLS的肿瘤边缘区域内的巨噬细胞表现出推测出的免疫抑制表型，并与耗竭的、可能具有抗肿瘤活性的T细胞在特定亚群中共定位。! y# U3 T9 W, v2 w# U) J' J
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TLS+肿瘤及区分TLS+肿瘤微环境特征的鉴定（图源自Nature ）1 X* b& o9 n* _4 s' |' |1 ^
这形成了一种微妙的平衡：TLS既为干细胞样T细胞提供庇护所，又被免疫抑制性巨噬细胞渗透，形成“激活与抑制并存”的微环境——这可能是肿瘤对抗T细胞免疫压力的一种平衡方式。
" G- l  E( L* f意义
2 Z# @8 q+ S# T5 b  G; v需要客观指出的是：该研究样本量有限（24例+60例独立验证），TLS中干细胞样T细胞的功能验证（如过继转移实验）仍需进一步开展。此外，TLS的异质性——不同成熟阶段的TLS可能功能迥异——也需要更细致的分层分析。
# h- v- A& Q( o尽管如此，这项研究为肾癌免疫治疗提供了几个层面的启示：在基础层面，揭示了TLS作为肿瘤特异性干细胞样前体T细胞储存库的新功能，超越了传统的“免疫激活站点”认知；在转化层面，TLS中的干细胞样T细胞可能成为T细胞免疫疗法（如TIL疗法、CAR-T）的优质细胞来源——它们比终末耗竭T细胞具有更强的扩增和持久潜力；在治疗策略层面，TLS区域的免疫抑制微环境提示，联合PD-1抑制剂与靶向TLS的药物（如LTβR激动剂）可能更有效地释放TLS的抗肿瘤潜力。9 [' b9 _5 H& M! ^$ b( b2 d
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10808-w+ i" V( F+ A9 T7 X$ x
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