《Cell》揭示人类镁转运蛋白CNNM4不是二聚体，而是非对称四聚体“二聚体中的二聚体”

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华人学者领衔，颠覆传统认知！《Cell》揭示人类镁转运蛋白CNNM4不是二聚体，而是非对称四聚体“二聚体中的二聚体”; V& P7 G8 A' h
1.        镁离子（Mg²⁺）
2 Y  m  ?$ e5 G% \* B2.        冷冻电镜（cryo-EM）技术
( h! C# G( f' l5 U+ K$ x# [. U3.        CNNM家族（CNNM1-4）
4 D1 N9 N3 D" \# s% Z来源：iNature 2026-07-30 14:52, c6 F( k8 t. p1 L2 V% q# G- Q
该研究揭示了CNNM4在体外重构体系中的结构和机制，其在细胞膜原生环境中的动态调控和与其他蛋白（如TRPM7/TRPM6）的超复合物组装仍需进一步研究。+ F( L8 B( Q" A$ x4 s
镁离子（Mg²⁺）是所有生物体必需的阳离子，参与能量代谢、核酸合成、酶催化以及离子转运调节等基本细胞过程。然而，镁跨质膜运输的机制长期研究不足——截至目前，尚未报道哺乳动物Mg²⁺转运蛋白和通道的完整结构。" `0 t0 J8 S$ ^, e
2026年7月24日，美国西北大学的杜鹃和吕伟团队（白志勇为第一作者）在Cell 上发表题为Dynamic dimer-of-dimers architecture defines Mg2+ transport in human CNNM4的研究论文。
2 W0 b4 f8 {, K7 z该研究通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，首次解析了全长人类CNNM4在向外开放和闭合状态下的结构，揭示了一个完全出乎意料的组装模式。. g2 P* ~- E- P0 v7 s) I- }
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CNNM家族：镁稳态的核心调控因子
) S2 G. t3 O7 KCNNM家族（CNNM1-4）是人类镁离子外排的中心调控因子，在进化上高度保守。CNNM4基因突变导致贾利利综合征（Jalili syndrome）——一种以视锥-杆状细胞变性及牙本质发育不全为特征的常染色体隐性遗传病。然而，全长CNNM的结构一直缺失。; ~' v+ W( q6 P+ P& r

/ c$ u, O; v8 X: J( i( j文章模式图（图源自Cell ）: N$ T; I3 ^- ]
非对称四聚体：颠覆传统模型
* S4 {0 i, B! @6 G( a/ j$ @9 t" ]# E7 [长期以来，基于原核生物同源蛋白CorB/CorC的研究认为CNNM以对称同源二聚体形式发挥作用。但冷冻电镜结构显示，人类CNNM4并非简单的对称二聚体，而是以“二聚体中的二聚体”方式形成非对称四聚体。
1 u2 {6 F  b2 m" d* p( z% e+ e这种独特的四聚化过程依赖于MgATP——MgATP结合可稳定细胞内动态结构域并促进四聚体形成。细胞内模块在无MgATP时保持高度动态，只有在MgATP结合后才“锁定”为功能构象。
% _4 K2 f! e0 R/ H- A( `Mg²⁺/Na⁺交换机制7 r3 Z2 a: `7 ?% }' S: _
在跨膜结构域中，研究发现了关键的Mg²⁺/Na⁺交换机制：当Na⁺结合时，一个关键的谷氨酸发生翻转，导致向外开放状态下Mg²⁺结合位点失稳，从而促进Mg²⁺排出和Na⁺内流。相当于“镁离子出口其实是一个钠离子驱动的交换泵”。
! v8 t+ V0 k; M& p8 k此外，一个酸性区域可结合额外的Mg²⁺，可能作为传感器，将胞质中Mg²⁺浓度与转运活性耦合起来——当细胞内Mg²⁺水平高时，传感器被占据，转运活性增强；当Mg²⁺水平低时，传感器空置，转运活性降低。3 `9 q, w1 r/ j. C" S' h
意义
, W; U2 w1 x. b# A4 X" r( }5 z需要客观指出的是：该研究揭示了CNNM4在体外重构体系中的结构和机制，其在细胞膜原生环境中的动态调控和与其他蛋白（如TRPM7/TRPM6）的超复合物组装仍需进一步研究。- Z& A- m( P8 y4 P; \7 f& m) m
尽管如此，这项研究为镁稳态领域提供了里程碑式的结构基础：它推翻了CNNM对称二聚体的传统模型，建立了非对称四聚体的新范式；揭示了Mg²⁺/Na⁺交换这一全新的运输机制；并为理解CNNM突变如何导致贾利利综合征等人类疾病提供了分子层面的解释。对于开发靶向镁稳态的药物而言，这些结构为理性药物设计提供了清晰的三维模板。8 |/ u: d4 V7 `& ^1 n( a; |
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00759-2' |9 i) S8 G) g
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