《Cell》揭示人类镁转运蛋白CNNM4不是二聚体，而是非对称四聚体“二聚体中的二聚体”

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华人学者领衔，颠覆传统认知！《Cell》揭示人类镁转运蛋白CNNM4不是二聚体，而是非对称四聚体“二聚体中的二聚体”
2 w8 E3 l9 i$ Q4 m1.        镁离子（Mg²⁺）' I6 @1 I6 Q8 m, r1 e5 s" n
2.        冷冻电镜（cryo-EM）技术
3 b. k- Z" d! X# @/ r3.        CNNM家族（CNNM1-4）
" h$ f4 j3 b- s' |来源：iNature 2026-07-30 14:52; c$ x1 _5 ]2 c% E3 d) A  A
该研究揭示了CNNM4在体外重构体系中的结构和机制，其在细胞膜原生环境中的动态调控和与其他蛋白（如TRPM7/TRPM6）的超复合物组装仍需进一步研究。
# x* F# l7 i/ Y' O/ S" b镁离子（Mg²⁺）是所有生物体必需的阳离子，参与能量代谢、核酸合成、酶催化以及离子转运调节等基本细胞过程。然而，镁跨质膜运输的机制长期研究不足——截至目前，尚未报道哺乳动物Mg²⁺转运蛋白和通道的完整结构。
) p1 j1 O; w$ j# l0 Y2026年7月24日，美国西北大学的杜鹃和吕伟团队（白志勇为第一作者）在Cell 上发表题为Dynamic dimer-of-dimers architecture defines Mg2+ transport in human CNNM4的研究论文。9 ^# R& p& O) H+ t' M
该研究通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，首次解析了全长人类CNNM4在向外开放和闭合状态下的结构，揭示了一个完全出乎意料的组装模式。6 j$ e$ k) f: ~1 a5 i/ z( h! Y% c

  E7 ?& K0 x$ {* d& x- OCNNM家族：镁稳态的核心调控因子
% `0 j1 C4 j$ n0 j2 M' z: q8 f$ _CNNM家族（CNNM1-4）是人类镁离子外排的中心调控因子，在进化上高度保守。CNNM4基因突变导致贾利利综合征（Jalili syndrome）——一种以视锥-杆状细胞变性及牙本质发育不全为特征的常染色体隐性遗传病。然而，全长CNNM的结构一直缺失。$ h& ]7 X9 \5 x# T( _5 U

, }; p2 T$ `9 M, r文章模式图（图源自Cell ）
: m: Y8 |  E6 ~/ ^0 S非对称四聚体：颠覆传统模型
$ I* O9 f+ G5 G. n长期以来，基于原核生物同源蛋白CorB/CorC的研究认为CNNM以对称同源二聚体形式发挥作用。但冷冻电镜结构显示，人类CNNM4并非简单的对称二聚体，而是以“二聚体中的二聚体”方式形成非对称四聚体。1 e1 U- h+ L( z8 {' M& E
这种独特的四聚化过程依赖于MgATP——MgATP结合可稳定细胞内动态结构域并促进四聚体形成。细胞内模块在无MgATP时保持高度动态，只有在MgATP结合后才“锁定”为功能构象。# ?0 E0 {. g+ Q. v; b
Mg²⁺/Na⁺交换机制
% z, _* N) m3 _$ n( P" I1 z4 \在跨膜结构域中，研究发现了关键的Mg²⁺/Na⁺交换机制：当Na⁺结合时，一个关键的谷氨酸发生翻转，导致向外开放状态下Mg²⁺结合位点失稳，从而促进Mg²⁺排出和Na⁺内流。相当于“镁离子出口其实是一个钠离子驱动的交换泵”。
- v: H7 B, h0 A4 E9 q3 e6 k: @此外，一个酸性区域可结合额外的Mg²⁺，可能作为传感器，将胞质中Mg²⁺浓度与转运活性耦合起来——当细胞内Mg²⁺水平高时，传感器被占据，转运活性增强；当Mg²⁺水平低时，传感器空置，转运活性降低。7 Z7 H' q6 x* V) P8 ?
意义
; d+ U3 Q0 s: H需要客观指出的是：该研究揭示了CNNM4在体外重构体系中的结构和机制，其在细胞膜原生环境中的动态调控和与其他蛋白（如TRPM7/TRPM6）的超复合物组装仍需进一步研究。
, p" c4 a# h! `$ U0 a1 \7 t尽管如此，这项研究为镁稳态领域提供了里程碑式的结构基础：它推翻了CNNM对称二聚体的传统模型，建立了非对称四聚体的新范式；揭示了Mg²⁺/Na⁺交换这一全新的运输机制；并为理解CNNM突变如何导致贾利利综合征等人类疾病提供了分子层面的解释。对于开发靶向镁稳态的药物而言，这些结构为理性药物设计提供了清晰的三维模板。
! c* E7 J8 J) f! w  P参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00759-2* R/ V* z" x+ q6 y) p

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