四川大学李青等发现TFAM高表达让DC沦为Treg的"帮凶"拖累新辅助免疫化疗

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Cancer Res：树突状细胞的"叛变"，四川大学李青等发现TFAM高表达让DC沦为Treg的"帮凶"拖累新辅助免疫化疗$ d- n, w% F  {1 k% K; U! Z5 ]
1.        新辅助免疫化疗(nICT)
! A8 a7 l% S' |8 z2.        线粒体转录因子A（TFAM）
- b: q. i- |6 v& R3.        食管鳞状细胞癌(ESCC)$ ~% `7 `' w( A) t: l
来源：iNature 2026-08-04 12:401 f  f1 ^" y, Z; _, m" w
本研究表征了nICT后残余ESCC中的TME，并揭示了DCs中TFAM表达升高与nICT应答不良之间的关联，这些发现表明TFAM在DCs中的缺陷在激活抗肿瘤免疫中的关键作用。! D) f+ E8 L8 m+ u$ m( K0 W: L
新辅助免疫化疗（nICT）已成为食管鳞状细胞癌（ESCC）的一种有前景的新辅助策略。识别影响nICT应答的因素有助于进一步提高治疗疗效。& o: s! `! o3 g; f9 @
2026年7月20日，四川大学李青，丁振宇，袁勇和杨玉赏共同通讯在Cancer Research 在线发表题为Single-Cell Analysis of Residual Esophageal Squamous Cell Carcinoma After Neoadjuvant Immunochemotherapy Reveals TFAM-Mediated Immunoregulation in Dendritic Cells的研究论文。
* G& {5 c2 Y6 T# o# c2 n; D3 A该研究对14例接受nICT的ESCC患者进行了单细胞分析，并揭示了与不同治疗反应相关的肿瘤微环境（TME）特征。非负矩阵分解（NMF）鉴定了五个具有不同反应关联的协调细胞程序。具体而言，主要包含免疫抑制性细胞亚群的NMF3程序在最小或无病理肿瘤消退（TRS3）组中富集，其中调节性T细胞（Tregs）和树突状细胞（DCs）表现出密切相关性。% l! z  E& X' J0 R) ~4 h+ X, _
此外，DCs中线粒体转录因子A（TFAM）表达升高与TRS3组中Treg浸润增加相关。髓系特异性Tfam敲除小鼠模型显示，TFAM缺陷逆转了免疫抑制性TME，抑制了肿瘤生长，并增强了ESCC对抗PD-1治疗的应答。机制上，DCs中TFAM缺陷激活了STING-TBK1-IRF3通路，从而促进DC成熟以增强抗肿瘤免疫。. g8 t% Z2 v6 X& u6 k! |# t3 d1 b
总体而言，本研究表征了nICT后残余ESCC中的TME，并揭示了DCs中TFAM表达升高与nICT应答不良之间的关联。这些发现表明TFAM在DCs中的缺陷在激活抗肿瘤免疫中的关键作用，突显了靶向TFAM以提高免疫治疗疗效和优化治疗策略的潜力。/ B8 t4 f+ p* o' b
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作为影响消化道最常见的恶性肿瘤之一，食管癌（EC）是全球癌症相关死亡的第七大原因。EC最广泛发生于东亚，且食管鳞状细胞癌（ESCC）约占所有EC病例的90%。由于早期ESCC无症状表现的特征，许多患者被诊断为晚期，仅通过手术无法达到满意的治疗效果。4 p& {! S5 ~. c0 N7 I* }
新辅助治疗后手术已成为局部晚期ESCC治疗的基石。III期试验确立了新辅助放化疗（nCRT）作为可切除局部晚期ESCC的标准治疗。然而，nCRT存在若干临床局限性，特别是术后死亡风险增加和远处复发控制不理想。可切除局部晚期ESCC的最佳新辅助治疗仍存在争议。因此，探索更有效和安全的治疗以改善ESCC患者的治疗方案和临床结局至关重要。' d, P5 h! |. @/ ~- V
在过去的几十年中，免疫治疗的出现彻底改变了癌症治疗的范式。免疫检查点阻断（ICB），如程序性死亡-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂，对免疫抑制信号施加抑制作用，从而激活免疫监视以实现抗肿瘤效应。  k6 B1 B* X" L/ J' u5 E
此外，新辅助免疫化疗（nICT）已在多种癌症中显示出临床获益，如肺癌、膀胱癌和胃癌。nICT在ESCC中已成为nCRT的更安全替代方案。II期试验表明，nICT在疗效方面（病理完全缓解[pCR]率：32.7%对34.6%）非劣于nCRT，并实现了更好的安全性（≥3级治疗相关不良事件发生率：19.2%对33.3%）。9 @% j+ w- E! j5 ?5 x5 s
作者的回顾性研究也揭示了其安全优势：与nCRT相比，nICT导致更少的严重围手术期并发症和更短的手术时间。因此，通过pCR优化来增强局部肿瘤根除，对于将nICT的安全优势转化为持久的生存获益势在必行。
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/ p5 G- l% z/ j1 w6 L% r1 {图1.全文总结图（摘自Cancer Research ）6 D# C# w7 o- y$ l) n' O( f/ {
越来越多的研究证据表明，癌症进展和对免疫治疗的反应不良与肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制成分相关。树突状细胞（DCs）是独特的抗原呈递细胞，在刺激和调控先天性和适应性免疫应答中发挥关键作用。然而，在肿瘤进展过程中，TME抑制DCs的招募、成熟和功能，并将其转变为积极保护肿瘤细胞免受免疫攻击的环境。
0 p7 u) d+ @% F  t& k近年来，线粒体通过损伤相关分子模式（DAMPs）在免疫激活中的重要作用引起了广泛关注。受损线粒体释放的线粒体DNA（mtDNA）可被胞质DNA传感器cGAS识别为DAMPs，从而激活干扰素基因刺激因子（STING）通路以促进先天免疫应答。
! x+ h! {1 h! Q# {- ?  ~线粒体转录因子A（TFAM）是一种结合mtDNA以维持mtDNA结构和调控mtDNA转录的蛋白。小鼠胚胎成纤维细胞中TFAM的缺失诱导mtDNA释放并增强了抗病毒先天免疫应答，而B细胞特异性TFAM缺陷导致衰老的免疫应答。然而，DCs中TFAM缺陷对ESCC癌症进展和免疫治疗疗效的影响仍不清楚。- B/ [( s! `1 g$ U% Z4 V
在本研究中，作者对接受nICT治疗的ESCC患者残余肿瘤进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。作者表征了TME中的癌症、免疫和基质细胞群体，包括其细胞组成、信号转导、发育轨迹、转录模式、细胞间相互作用和协调的细胞程序。* W/ n" t4 N+ L2 Q0 s  F; ]
结果表明，最小或无病理肿瘤消退组表现出与DCs中TFAM表达升高相关的免疫抑制性TME。此外，使用髓系特异性Tfam条件性敲除（CKO）小鼠来研究潜在机制。作者发现TFAM缺陷抑制了癌症进展并增强了ESCC对免疫治疗的应答。! {. b6 L" q. U, v
此外，DCs中TFAM缺陷通过激活STING通路促进DC成熟，这有助于增强抗原呈递和促炎细胞因子分泌。总之，本研究描绘了TME景观，解码了与nICT反应性相关的细胞和分子特征，并提出了ESCC新辅助策略的潜在优化方向。2 W* x; q# I- @) Y: G* |+ V8 p
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-47380 p2 H# R) U0 o$ m/ C8 u

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