Science论文：黏连蛋白环挤出——体细胞超突变的3D基因组“油门”

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Science论文：黏连蛋白环挤出——体细胞超突变的3D基因组“油门”7 W! I* D( I/ `; z/ e  f  Y
来源：生物谷原创 2026-08-04 12:17
5 J. R2 G) p& f这项研究揭示了不同长度尺度上SHM相关的3D基因组特征，以及黏连蛋白复合物在SHM靶向中的关键作用。
" A% `6 C. O( c& @  J# k/ k体细胞超突变（SHM）是生发中心B细胞（GCBC）多样化免疫球蛋白（Ig）基因、从而产生高亲和力抗体的关键机制。SHM由活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）介导——该酶在转录过程中将DNA中的胞嘧啶脱氨基，从而启动突变过程。SHM的误靶向可导致致癌突变、染色体易位以及B细胞淋巴瘤的发生。此前研究提示染色质组织与SHM靶向之间可能存在关联，但不同尺度的三维（3D）基因组组织如何影响SHM靶向过程，尚不清楚。' x4 _* g4 w# Z
在GCBC发育过程中及天然组织环境中活跃SHM期间，跨长度尺度表征3D基因组景观，将为理解染色质介导的SHM靶向的结构基础奠定基础。之前的研究已证明，拓扑关联结构域（TADs）界定着SHM的易感性，且与SHM抵抗（冷）TADs相比，环挤出的关键调控因子——黏连蛋白装载器NIPBL，在SHM易感（热）TADs中更为富集。直接检测环挤出机器，并结合SHM活化B细胞中的染色质结构、AID结合及转录活性的测量，将有助于阐明多种基因组过程如何调控SHM靶向。& k* C  Z" Y2 e- t  Z+ M8 X

8 f, z' i3 U% s! @0 \% w9 o在一项新的研究中，研究团队开发了一套基于成像的多模态分析工具包，用于人类临床组织样本中的3D基因组组织和空间转录组分析，并将其与基于测序的单细胞3D基因组学方法整合。利用这些互补方法，他们构建了人类扁桃体细胞的单细胞3D基因组图谱，并表征了GCBC发育过程中多尺度3D基因组特征的变化。该图谱既揭示了与基因调控相关的细胞类型特异性3D基因组特征，也发现了细胞类型不变的特征。与SHM相关的3D基因组分析显示，冷TADs更倾向于定位在细胞核内部，而热TADs在SHM活跃细胞中表现出更强的TAD内部染色质互作。
' T% r: P8 B9 s为进一步明确3D基因组组织与SHM之间的关系，他们对人Burkitt淋巴瘤细胞系Ramos进行了工程改造，使其可通过诱导RAD21降解来快速去除黏连蛋白。去除黏连蛋白后，SHM活性在6至12小时内（即未处理细胞中可检测到突变的最早时间窗口）被完全消除，同时伴随染色质互作的逐步去稳定化——部分互作在2小时内便迅速丢失。多个SHM靶基因的转录活性虽有部分下降，但在12小时时仍保持相当水平；而AID结合在6小时时仅适度减少，至18小时则完全消失。- R' j4 y+ v7 M

: Z! \+ }9 ^' Y综上所述，这项研究揭示了不同长度尺度上SHM相关的3D基因组特征，以及黏连蛋白复合物在SHM靶向中的关键作用。这些数据支持一个模型：黏连蛋白介导的环挤出通过维持局部染色质结构、活跃的转录环境、AID结合及其他可能机制，来支持并维持SHM的进行。这些局部机制，连同细胞核径向定位这一全局染色质特征，共同决定了SHM的易感性与抵抗性。（生物谷Bioon.com）9 Y! P5 L$ y8 V$ g6 X% w
参考文献：5 m6 {3 d, C7 l/ R# H+ b! S+ d
Yubao Cheng et al, A 3D genome atlas of human tonsil and the role of loop extrusion in B cell somatic hypermutation, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw4243.: g; v. z1 @0 P
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