Science论文：黏连蛋白环挤出——体细胞超突变的3D基因组“油门”

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Science论文：黏连蛋白环挤出——体细胞超突变的3D基因组“油门”
" y& X/ N$ P5 b9 v! U; m; V来源：生物谷原创 2026-08-04 12:17- |- _- u2 [- W
这项研究揭示了不同长度尺度上SHM相关的3D基因组特征，以及黏连蛋白复合物在SHM靶向中的关键作用。
: A! ?2 Y" [* \7 Q2 ]体细胞超突变（SHM）是生发中心B细胞（GCBC）多样化免疫球蛋白（Ig）基因、从而产生高亲和力抗体的关键机制。SHM由活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）介导——该酶在转录过程中将DNA中的胞嘧啶脱氨基，从而启动突变过程。SHM的误靶向可导致致癌突变、染色体易位以及B细胞淋巴瘤的发生。此前研究提示染色质组织与SHM靶向之间可能存在关联，但不同尺度的三维（3D）基因组组织如何影响SHM靶向过程，尚不清楚。8 `. P3 l" R$ p' ^% O1 B7 L
在GCBC发育过程中及天然组织环境中活跃SHM期间，跨长度尺度表征3D基因组景观，将为理解染色质介导的SHM靶向的结构基础奠定基础。之前的研究已证明，拓扑关联结构域（TADs）界定着SHM的易感性，且与SHM抵抗（冷）TADs相比，环挤出的关键调控因子——黏连蛋白装载器NIPBL，在SHM易感（热）TADs中更为富集。直接检测环挤出机器，并结合SHM活化B细胞中的染色质结构、AID结合及转录活性的测量，将有助于阐明多种基因组过程如何调控SHM靶向。
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在一项新的研究中，研究团队开发了一套基于成像的多模态分析工具包，用于人类临床组织样本中的3D基因组组织和空间转录组分析，并将其与基于测序的单细胞3D基因组学方法整合。利用这些互补方法，他们构建了人类扁桃体细胞的单细胞3D基因组图谱，并表征了GCBC发育过程中多尺度3D基因组特征的变化。该图谱既揭示了与基因调控相关的细胞类型特异性3D基因组特征，也发现了细胞类型不变的特征。与SHM相关的3D基因组分析显示，冷TADs更倾向于定位在细胞核内部，而热TADs在SHM活跃细胞中表现出更强的TAD内部染色质互作。
' }9 V+ F4 x9 P3 h) N6 ?- D为进一步明确3D基因组组织与SHM之间的关系，他们对人Burkitt淋巴瘤细胞系Ramos进行了工程改造，使其可通过诱导RAD21降解来快速去除黏连蛋白。去除黏连蛋白后，SHM活性在6至12小时内（即未处理细胞中可检测到突变的最早时间窗口）被完全消除，同时伴随染色质互作的逐步去稳定化——部分互作在2小时内便迅速丢失。多个SHM靶基因的转录活性虽有部分下降，但在12小时时仍保持相当水平；而AID结合在6小时时仅适度减少，至18小时则完全消失。
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! @2 ]/ x" U# u5 K9 d2 J$ s综上所述，这项研究揭示了不同长度尺度上SHM相关的3D基因组特征，以及黏连蛋白复合物在SHM靶向中的关键作用。这些数据支持一个模型：黏连蛋白介导的环挤出通过维持局部染色质结构、活跃的转录环境、AID结合及其他可能机制，来支持并维持SHM的进行。这些局部机制，连同细胞核径向定位这一全局染色质特征，共同决定了SHM的易感性与抵抗性。（生物谷Bioon.com）
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Yubao Cheng et al, A 3D genome atlas of human tonsil and the role of loop extrusion in B cell somatic hypermutation, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw4243.
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