中国医科大学郭启强等发现线粒体自噬缺陷让mtDNA泄漏点燃cGAS-STING炎症大火

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Nat Communi：甲状腺的“防火员”失灵了：中国医科大学郭启强等发现线粒体自噬缺陷让mtDNA泄漏点燃cGAS-STING炎症大火
0 L4 G& A' Q3 m& p6 z, t" D9 l* ^来源：iNature 2026-08-09 11:05( ?; V' o" O7 s  h; _- Q
本研究证实线粒体（mt）DNA-cGAS-STING炎症轴是小鼠自身免疫性甲状腺炎的驱动因素。与之相反，由PINK1与Parkin介导的泛素依赖性线粒体自噬能够对小鼠起到疾病保护作用。
7 Y( h% O' i+ W9 V) E自身免疫性甲状腺炎由甲状腺滤泡上皮细胞稳态失衡以及微环境内免疫细胞协同激活引发，但其发病机制尚未完全阐明。
, z6 o+ A5 v9 W; S2026年7月24日，中国医科大学郭启强、曹流、单忠艳、滕卫平、Xie Xiaochen共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Mitophagy mitigates mitochondrial DNA-induced activation of cGAS-STING in autoimmune thyroiditis”的研究论文。本研究证实线粒体（mt）DNA-cGAS-STING炎症轴是小鼠自身免疫性甲状腺炎的驱动因素。与之相反，由PINK1与Parkin介导的泛素依赖性线粒体自噬能够对小鼠起到疾病保护作用。* B6 Q3 o7 R4 j2 w0 W# o, y7 N5 `
线粒体功能障碍升高线粒体活性氧水平，激活ATM-CHK2DNA损伤应答通路；该通路进一步使自噬衔接蛋白TAX1BP1在Ser722位点发生磷酸化。这一修饰促进线粒体向自噬体募集，进而推进线粒体自噬进程。ATM-CHK2-TAX1BP1线粒体自噬通路受损会造成mtDNA渗漏至细胞质，诱发依赖cGAS-STING的炎症反应。利用C176对STING进行药物抑制可有效延缓自身免疫性甲状腺炎进展。综上，上述研究阐明了自身免疫性甲状腺炎中由mtDNA介导的致病机制，并证实STING可作为潜在治疗靶点。
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自身免疫性甲状腺炎（AIT）是一种常见内分泌疾病，已有证据表明，AIT主要由甲状腺滤泡上皮细胞稳态失衡引发，局部微环境内免疫细胞协同作用介导该疾病发生。然而，AIT潜在的发病机制尚未被完全阐明。
1 M2 k) `9 L% j$ n8 y滤泡上皮细胞内甲状腺激素的合成依赖过氧化氢，将摄入的碘化物氧化为活性碘，进而使甲状腺球蛋白上酪氨酸残基碘化，完成后续激素偶联。因此，这类细胞持续暴露于活性氧（ROS），产生慢性氧化应激。氧化应激能够诱发线粒体损伤与功能障碍，这是众多疾病共同的标志性特征。线粒体起源于内共生细菌，保留细菌样特征；线粒体受损后，损伤相关分子模式（DAMPs）。若机体无法有效清除这些DAMPs，将诱发自身免疫反应与炎症病变。( Y2 S5 o4 b, d1 a
环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）通路是一条关键天然免疫信号级联通路，胞质mtDNA可激活该通路，诱导促炎细胞因子生成。cGAS-STING信号通路的重要作用已在自身免疫病中得到证实。近期研究提示该通路参与自身免疫性甲状腺炎：桥本甲状腺炎组织中STING表达升高，且与炎症因子水平相关；cGAS-STING通路激活可促进甲状腺细胞焦亡与免疫细胞浸润。线粒体功能障碍是否显著参与自身免疫性甲状腺炎发病，以及靶向该通路是否具备治疗价值，目前尚不明确。  A7 u8 H( \5 T. H6 [
在此背景下，线粒体自噬作为关键保护性机制，能够抑制线粒体功能障碍及其促炎效应。依赖PINK1/Parkin的线粒体自噬是选择性自噬的一种，通过自噬-溶酶体系统降解受损线粒体，维持线粒体稳态。动物实验显示Pink1缺失可诱发小鼠桥本甲状腺炎，同时伴随线粒体异常、线粒体自噬缺陷，以及STING、NLRP3等DAMP相关基因上调，最终造成促炎细胞因子释放增多、免疫细胞募集。上述结果有力提示，线粒体自噬功能受损参与自身免疫性甲状腺炎发病。但慢性氧化应激条件下，调控甲状腺滤泡上皮细胞线粒体自噬的上游信号机制仍有待探索。
" k) s, R5 T5 T5 E; r+ ?另有研究证实，ATM-CHK2DNA损伤应答通路可在氧化应激状态下调控线粒体自噬。DNA损伤应答（DDR）ATM-CHK2信号通路对于维持细胞核基因组稳定至关重要。ATM缺陷与多种神经退行性疾病相关，这类疾病均存在线粒体功能障碍、ROS生成增多的特点，提示ATM在细胞质细胞器质量控制中发挥重要作用。近年研究聚焦ATM通路作为ROS感受器的功能，该通路调控自噬，维持线粒体与过氧化物酶体稳态。前期研究发现，面对mtROS刺激时，活化的CHK2转位至受损线粒体，启动PINK1-Parkin依赖的线粒体自噬，介导受损线粒体清除。但甲状腺滤泡上皮细胞在依赖碘合成激素的过程中长期处于慢性氧化应激，该通路是否参与线粒体质量控制，以及具体调控机制尚不明确。" `$ {2 V# x/ F1 e
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图形摘要（图源自Nature Communications）$ Y" D! l0 |. ?& n
本研究旨在探究线粒体功能障碍驱动的mtDNA-cGAS-STING炎症轴是否参与自身免疫性甲状腺炎发病，并阐明能够拮抗这一过程的线粒体自噬上游调控机制。提出假说：甲状腺滤泡上皮细胞中，伴随甲状腺激素合成产生的慢性氧化应激引发线粒体损伤，mtDNA渗漏至胞质，进而激活cGAS-STING通路，促进自身免疫性炎症。研究推测ATM-CHK2-TAX1BP1轴激活PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬，清除受损线粒体、阻止mtDNA释放，从而延缓疾病进展。最后，研究在小鼠模型中验证抑制STING的药理作用能否缓解自身免疫性甲状腺炎。3 s6 ?3 l: f) ~* d/ x5 q
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76047-9
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