PNAS：付小龙/高建刚/刘东揭示毛细胞静纤毛发育调控网络新层级

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PNAS：付小龙/高建刚/刘东揭示毛细胞静纤毛发育调控网络新层级8 F4 ~8 _: v" V, i" D1 P, p; R
来源：iNature 2026-09-06 11:46, {! ?+ j+ X1 v# L0 `7 H
该研究鉴定了转录因子Tox，其在HC发育中发挥重要作用。) y# J" L/ i' E- s; t$ z- Y
听觉毛细胞（HCs）是声音检测的关键感觉单元，其发育需要精确的转录调控。迄今为止，众多对HC发育至关重要的转录因子已被表征；然而，主导调控网络仍不清楚，需要进一步研究。& s7 f. q& n4 ?( T  p! n( h
2026年8月21日，山东第一医科大学付小龙，山东大学高建刚和南通大学刘东共同通讯在PNAS 在线发表题为“Tox regulates hair cell stereocilia development and Cdh23 expression in mice and zebrafish”的研究论文。该研究鉴定了转录因子Tox，其在HC发育中发挥重要作用。Tox在斑马鱼和小鼠的HCs中均高表达，其表达沿发育拟时间增加，在Atoh1之后和Myo7a之前上升，提示其在发育中的潜在作用。
. N" `/ h/ w5 d利用斑马鱼和小鼠的Tox突变模型，作者发现Tox对于HC功能维持和静纤毛稳定性是必需的。通过多组学整合分析，作者确认Tox直接结合Cdh23启动子中的保守基序，驱动其转录，并确保Cdh23在静纤毛尖端的精确定位，从而在维持听觉功能中发挥关键作用。总之，作者的发现表明Tox通过调控Cdh23的转录和翻译影响HC发育，丰富了HC发育的调控网络，并可能作为临床耳聋基因治疗的靶点。8 q4 X2 I) R  Y: ?. u, h; d5 B

8 a" n1 C# f+ O" b听觉感知起始于内耳中柯蒂氏器（OC）检测到声音并传递至大脑。OC包含一排内毛细胞（IHCs）和三排外毛细胞（OHCs），其静纤毛束负责机械电转导。由于HCs的发育和功能维持依赖于转录因子（TFs）的精确调控，阐明这些调控机制对于理解听力损伤的病因和开发治疗策略至关重要。% _4 O  d) f* ]$ Y
迄今为止，已建立了对HC发育和维持至关重要的TFs层级。在该层级的顶端，Eya1与Six1和Sox2形成核心上游调控复合物，作为支配所有内耳感觉神经元和HCs早期特化的主调控因子。作为Eya1–Six1复合物的下游效应物，Sox2在功能上位于Atoh1上游，赋予耳祖细胞感觉前体能力；它指定感觉前体结构域并许可祖细胞激活Atoh1依赖的分化程序。在Sox2下游，Atoh1作为主分化TF发挥作用，通过严格调控的时空表达和复杂下游调控级联来协调HC分化、存活和功能成熟。同时，Gata3对于耳蜗HCs和螺旋神经节神经元（SGNs）的初始发育是不可或缺的。此外，Gfi1对于HC存活是不可或缺的，其敲除导致完全细胞丢失。而Pou4f3对于长期HC维持和正常听力至关重要。除了这些早期特化和生存的决定因子外，近期研究发现了精细调控HC身份的新机制。值得注意的是，Tbx2已被证明对于区分IHCs和OHCs并在整个发育过程中维持这种差异身份既是必要的也是充分的。此外，Casz1通过调节下游效应物Gata3来稳定早期IHC身份并促进正常静纤毛形态，同时也调控OHC存活。尽管有这些进展，TFs在听觉发育中的功能库仍未完全确定，许多候选物值得进一步系统研究。0 k. e1 x/ t2 d2 I# y

2 f  N1 i! y( L3 f0 ]; _6 A图1.Tox基因缺失会降低斑马鱼的听觉功能并减少其毛细胞数量（摘自PNAS ）/ d$ B/ X, e& _" b+ I
Tox（胸腺细胞选择相关高迁移率组蛋白）是HMG-box TF家族的关键成员，主要因其在调节细胞命运和表观遗传景观中的作用而被认识。Tox在免疫系统中已被广泛表征，作为NFAT信号诱导的关键调控因子，通过染色质重塑协调T细胞分化和耗竭。然而，其功能超越免疫，值得注意的是，Tox在神经系统中发挥关键作用，在放射状胶质细胞和皮层神经元中动态表达以促进神经突生长和神经元发育。鉴于HCs是与神经元共享发育起源和调控机制的特化感觉上皮细胞，并考虑到Tox已确立的调控分化和维持细胞身份的能力，其在内耳HCs功能维持中的潜在作用仍然是一个引人注目但尚未被探索的问题。
( i  Y3 E! D' l( ^在本研究中，利用斑马鱼和小鼠的Tox缺陷模型，作者证明Tox对于HC功能维持是不可或缺的，特别是通过维持静纤毛的结构完整性和功能稳定性。机制上，Tox作为转录调控因子直接靶向Cdh23，提示其与机械传导电流的正确产生和传递存在分子联系。值得注意的是，该调控轴独立于通常与Tox相关的免疫应答运作。这些发现揭示了Tox作为HC功能维持中核心TF的先前未被认识的作用，为听觉功能提供了机制性见解，并将Tox确定为听力损失的潜在治疗靶点。
1 D% W6 z+ L6 x& N参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2607359123
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