温州大学孙文超等揭示N蛋白逃逸宿主防御

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Cell子刊：一场"先激活、再拆解"的免疫博弈，温州大学孙文超等揭示N蛋白逃逸宿主防御: g, x2 F2 _" L' c8 n
1.        SADS-CoVN蛋白, P! V$ I( R) ?# O% a1 k/ n9 g3 }
2.        猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS CoV）
2 }# q" h  H+ X6 o' N, B3.        细胞死亡防御蛋白1（DAD1）
, w! N) ]5 X; c& z来源：iNature 2026-09-07 14:50& S2 A% G/ t& E7 \9 u2 A: }% Y! a  C
研究结果证实，SADS-CoVN蛋白通过阻断DAD1介导的STING活化过程逃逸宿主天然免疫，为抗病毒策略研发提供潜在靶点。
9 Q1 }+ x2 A1 |  SSTING 通路是机体抵御 RNA 病毒感染的核心通路，但该通路在猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）感染过程中的作用尚不明确。
- }* K, [. m$ v0 z7 Z7 t2026年8月27日，温州大学孙文超、浙江大学周继勇、中国农业科学院长春兽医研究所Lu Huijun共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为SADS-CoV nucleocapsid protein antagonizes DAD1-mediated STING activation to prevent cytosolic DNA sensing的研究论文。$ h: @& H3 U9 U$ q9 b/ u* f
本研究揭示一套双重调控机制：SADS-CoV可通过核膜破裂诱导STING活化，随后又利用自身核衣壳（N）蛋白实现免疫逃逸。
4 W0 T/ D" v3 N7 h. M0 F0 _病毒感染引发染色质渗漏，进而激活cGAS-STING通路，启动干扰素应答。定位于内质网的细胞死亡防御蛋白1（DAD1）可促进STING磷酸化，并介导STING转运至高尔基体，在该过程中发挥关键作用。; C% n& ]$ J7 z# Y7 T7 Q" }0 m
SADS-CoVN蛋白可结合STING，阻断其活化与转运过程，进而破坏DAD1介导的抗病毒信号通路。N蛋白E368A位点突变会减弱其与STING的结合能力，削弱病毒的免疫抑制效应。9 r) w- x) m, N+ h
上述研究结果证实，SADS-CoVN蛋白通过阻断DAD1介导的STING活化过程逃逸宿主天然免疫，为抗病毒策略研发提供潜在靶点。: C& F$ \) Q) h8 e: B& {

- A* X" H9 P! G3 R猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS CoV）是一种致病性α冠状病毒，可造成新生仔猪严重腹泻、呕吐以及高死亡率，对全球养猪业构成重大威胁。但介导SADS CoV致病的分子机制尚不明确。在宿主抗病毒天然免疫中，cGAS STING通路除了识别胞质DNA，在多种RNA病毒感染过程中同样发挥关键作用。$ j" ^  A. W6 t. O+ Z
环二核苷酸cGAMP配体依赖性激活STING后，启动下游信号，介导广泛的抗病毒应答。近期研究发现，SARS CoV 2可通过染色质外排间接激活cGAS STING信号。此外，STING还可交叉调控RIG I MAVS等RNA识别通路，进一步证实其在抗病毒防御中的核心地位。5 B" E, x, E- i# v" o/ X9 X
STING信号通路的激活严格依赖STING从内质网（ER）转运至高尔基体，该过程受COPII囊泡与多种内质网驻留蛋白精密调控。本研究探究了一种尚未被充分研究的内质网驻留免疫蛋白——细胞死亡防御蛋白1（DAD1）。
8 O$ v* `4 t- U' E6 `  F; DDAD1是寡糖转移酶复合物（OST）的核心亚基，通过调控蛋白质N 糖基化维持内质网稳态，并参与细胞凋亡调控。越来越多证据表明，OST复合物介导的N 糖基化修饰，对模式识别受体（PRRs）的生成与功能成熟至关重要，保障PRRs精准识别病原相关分子模式（PAMPs）。' n) S; o' A' Q! U& \$ c
既往在青石斑鱼中的研究报道，脂多糖（LPS）注射后，脾脏与肝脏组织DAD1表达水平显著上调，提示DAD1参与免疫激活。肿瘤相关研究显示DAD1具备免疫调控功能，能够促进树突状细胞抗原呈递以及T细胞活化。即便如此，DAD1参与天然免疫的具体分子机制仍有待进一步解析。% j+ A4 {% N( ?2 ^/ L. k
冠状病毒为完成有效感染，会编码多种蛋白拮抗宿主天然免疫应答。其中核衣壳（N）蛋白是最为保守的结构蛋白，既参与病毒基因组组装包装，还可干扰RIG I MAVS信号轴，抑制IFN I产生。但SADS CoV的N蛋白是否靶向cGAS STING通路仍未见报道。7 g4 k; @7 i& j' _. R- Y6 n
鉴于cGAS STING信号通路在抗病毒免疫中的重要作用日益受到重视，解析SADS CoV对该通路的调控模式，具备重要科学价值与转化应用前景。
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( C' |; S+ Y6 P  }图形摘要（摘自Cell Reports ）
+ M# @" d- d# c# l) I本研究证实，SADS CoV通过染色质渗漏激活非经典cGAS STING天然免疫通路。该激活过程触发双重磷酸化级联反应，分别介导IRF3依赖的IFN I生成与p65介导的NF κB信号通路激活，二者均可在体外有效抑制病毒复制。
  }  n/ |: ^- l6 @# p* d2 ?5 b内质网驻留蛋白DAD1通过促进STING磷酸化与转运，增强抗病毒应答。为逃逸宿主防御，SADS CoV采取拮抗策略：其N蛋白直接结合STING，阻断STING磷酸化与高尔基体转运，同时破坏DAD1介导的STING转运过程。! e6 N  t; e- g3 _2 y
本研究进一步证实N蛋白氨基酸残基E368是发挥功能的关键位点；E368A突变可降低N蛋白与STING的结合亲和力，削弱其对干扰素应答的抑制作用，同时减弱病毒复制能力。本研究揭示一套病毒免疫逃逸机制：N蛋白竞争性结合STING的跨膜结构域（TM），破坏DAD1依赖的抗病毒信号，为靶向抗病毒药物研发提供理论依据。
0 M  {# q: R) Y* H参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117917
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