Circulation：北京大学赵扬团队破解肌成纤维细胞心脏重编程障碍

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Circulation：北京大学赵扬团队破解肌成纤维细胞心脏重编程障碍
5 f4 E7 e) k% z& e" K( ]( ^4 V" W1.        心脏成纤维细胞（CFs）
3 ^, p/ F, G8 n) k; a2.        转录因子MEOX1
# K1 h  \% T/ A, n! T$ q5 b  w3.        肌成纤维细胞（MFs）
2 o7 r$ ?4 [1 V) H* I来源：iNature 2026-09-11 09:14/ {& H; ~8 |) w6 f
该研究表明，心肌梗死后不同心脏成纤维细胞亚型之间的重编程效率存在差异，肌成纤维细胞（MFs）是数量最多但重编程抗性最强的群体。
1 N+ r" Z- N% \4 c, ]心脏成纤维细胞（CFs）直接重编程为诱导心肌细胞（iCMs）有望成为心脏再生的治疗策略。然而，梗死心脏中CFs显著异质性，尤其是常驻静息CFs（QCFs）向肌成纤维细胞（MFs）的激活，是否构成限制这些损伤激活MFs重编程的内在屏障，目前尚不清楚。
1 X+ g" R  a% p6 o' J* m1 V2026年9月8日，北京大学赵扬团队在Circulation（IF=41.3）在线发表题为Overcoming Intrinsic Barriers in Myofibroblasts Permits Efficient Cardiac Reprogramming After Infarction的研究论文。该研究发现心肌梗死后肌成纤维细胞（MFs）对心脏重编程具有内在抵抗性。* _5 @/ |3 ?8 Z
通过单细胞测序和筛选，鉴定转录因子MEOX1为关键屏障，其敲低可提升MFs重编程效率3-5倍，并允许简化因子组合（Mef2c+Myocd）。机制上MEOX1稳定纤维化程序，拮抗心肌命运。体内双重组酶示踪证实MEOX1敲低实现高效MF-至-iCM转化，减少纤维化并改善心功能。
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' g0 e% N- i' _心血管疾病是全球首要死亡原因。广泛的心肌损伤，如心肌梗死（MI），导致心肌细胞死亡、瘢痕形成和心脏重构，这些共同阻碍心脏功能并最终可能导致急性心力衰竭。心脏重编程是一种有吸引力的心脏再生方法。在该策略中，心脏成纤维细胞（CFs）被诱导转分化为心肌细胞以再生受损心脏组织。
5 A% I) M" x# X3 X, T+ ^; o3 a+ ^7 n冠状动脉结扎后直接心肌内注射表达心脏转录因子Gata4、Mef2c和Tbx5（GMT）或GMT加Hand2（HMGT）的病毒，可在体内将非心肌细胞转化为诱导心肌细胞（iCMs），最终减少瘢痕大小并改善心脏功能，因此原位心脏重编程策略在再生医学应用中显示出相当大的前景。: Z1 ?# y: x7 s& @# H. }; e
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心肌梗死手术条件下MEOX1对CF激活和心脏重编程作用（图源自Circulation）+ R) v$ F% o4 z; Z" t; ?8 y
该研究表明，心肌梗死后不同心脏成纤维细胞亚型之间的重编程效率存在差异，肌成纤维细胞（MFs）是数量最多但重编程抗性最强的群体。转录因子MEOX1—转化生长因子-β1/白细胞介素-1β信号通路的汇聚点—定义为这种抗性的主调控因子。/ |" w: x/ t2 e. y. l! E
通过严格的谱系示踪验证，其敲低可解锁高效的体内MF向诱导心肌细胞（iCM）转化。该研究还阐明了MEOX1强化纤维化基因程序以拮抗心肌生成网络的机制，直接将纤维化的病理生理学与再生受损联系起来。总之，靶向MEOX1是一种理想的策略，可同时解决病理性纤维化和释放MFs的重编程潜力。1 v4 _8 `4 L2 j3 e
北京大学临床医学高等研究院、细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心的吴靖东博士，北京大学未来技术学院杨春艳博士（2017级）、博士生吴东晖（2024级）和北京大学定量生物学中心的朱少奇博士（汤超研究组）为本文共同第一作者。北京大学临床医学高等研究院、细胞稳态与衰老性重大疾病北京研究中心、天然药物及仿生药物全国重点实验室、生命科学联合中心的赵扬研究员为本文通讯作者。本研究得到了中国科学院分子细胞卓越中心周斌研究员、北京大学汤超教授和北京大学王世强教授的帮助，受到国家自然科学基金委、国家重点研发计划、中国博士后科学基金会、北京大学临床医学+X青年专项和北大分子医学南京转化研究院的大力支持。' p: u; _8 y/ S) z
参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.078415
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