费嘉/聂红首证小檗碱为天然分子胶降解HIF1α，以铁死亡击破不依赖BCR-ABL1耐药

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Cell子刊：暨南大学费嘉/聂红首证小檗碱为天然分子胶降解HIF1α，以铁死亡击破不依赖BCR-ABL1耐药. O  Q9 |, `& [' ?$ J: z  k, B) z
1.        慢性髓系白血病（CML）
: u9 x. X3 G9 v% t2.        天然分子胶降解剂BBR
/ p9 i3 g8 j2 W' Q4 q& }3.        HIF1α, i3 l0 W' r& ]2 F. a/ q% G
来源：iNature 2026-09-15 16:43
" f. ^* w+ O+ y5 g' U( Q本研究发现不依赖BCR-ABL1的耐药细胞存在氧化应激易感特征，并证实天然分子胶降解剂BBR可通过介导HIF1α泛素化与降解靶向该特征，升高ROS进而诱发铁死亡。
5 k+ Y0 v2 i0 J9 z# |$ ^( H" X0 U不依赖BCR-ABL1的耐药仍是慢性髓系白血病（CML）治疗中的一大难题。这类耐药细胞基础ROS水平显著升高，形成可被利用的治疗薄弱点。; j% s0 O( f3 J: }; x+ i8 o
2026年9月8日，暨南大学费嘉、聂红共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为Berberine, a natural molecular glue degrader, overcomes CML resistance via TRIM28-mediated HIF1α ubiquitination and subsequent ferroptosis的研究论文。. k# y! l9 P% Q9 R* k& H
本研究证实小檗碱（BBR）可作为天然分子胶降解剂靶向缺氧诱导因子1α（HIF1α），以此靶向该治疗薄弱点。BBR可在E816位点直接结合HIF1α，稳定其与E3泛素连接酶TRIM28的相互作用，进而促进HIF1α发生K48连接型泛素化修饰。
4 U# D9 K; p- o$ C, g; n' kHIF1α降解可在转录水平抑制PDE4D表达，造成cAMP蓄积并激活xCT通路，最终耗竭谷胱甘肽。同时BBR可上调MT1X、MT2A、SLC30A8的mRNA表达，诱导金属硫蛋白介导的金属离子稳态失衡，螯合Cu²⁺/Zn²⁺并抑制SOD1活性。
( _' ^5 N- [6 J2 O1 g( O上述效应协同上调ROS水平，诱导铁死亡，在体内外模型中均可克服不依赖BCR-ABL1的耐药。
( a, c: |+ O8 A综上，本研究发现不依赖BCR-ABL1的耐药细胞存在氧化应激易感特征，并证实天然分子胶降解剂BBR可通过介导HIF1α泛素化与降解靶向该特征，升高ROS进而诱发铁死亡，为克服不依赖BCR-ABL1的耐药提供全新治疗策略。
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CML是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。其分子标志为费城染色体（Ph），由t(9;22)(q34;q11)染色体易位形成，产生BCR ABL1融合基因。BCR ABL1癌蛋白具有组成型激活的酪氨酸激酶活性，驱动CML发病。目前缺少可广泛应用的针对BCR ABL1非依赖性耐药的靶向方案，这也是治愈CML的最后一道障碍。该难题要求靶向BCR ABL1非依赖性耐药相关的治疗薄弱点。
+ j! M( C3 Q6 v! N6 ~活性氧（ROS）稳态失衡是耐药细胞的治疗薄弱点。无论是否经TKI处理，白血病干细胞（LSCs）与白血病祖细胞（LPCs）均会蓄积高水平ROS以及氧化性DNA损伤。伊马替尼无法降低这类难治细胞内的ROS。
$ `' `- s) A3 n+ M6 m  U与之相符，本研究构建的BCR ABL1非依赖性耐药模型（K562 IMR/KCL22 IMR）ROS水平升高。本研究利用“氧化应激易感窗口”，即细胞本底ROS已经接近细胞毒性阈值这一状态。精准调控氧化还原平衡，具体为加重氧化损伤同时削弱抗氧化防御，可使耐药细胞走向不可逆损伤。该研究现状凸显了靶向ROS介导耐药的核心调控分子的必要性。; b$ O$ `# X/ X2 ~* C% y! m6 l; @
HIF1α是连接异常ROS信号与多药耐药的核心枢纽。疾病进展过程中，CML骨髓微环境缺氧程度加剧，促进白血病细胞播散与耐药。临床上，复发CML患者骨髓HIF1α表达升高，且与不良预后相关。功能层面，HIF1α通过以下两点维持耐药细胞/LSCs的氧化还原伪稳态并促进其存活。9 u( e+ j( k5 \0 F( |$ B- \+ ~$ J: e
LSC移植模型中HIF1α过表达会提升复发风险，而耐药微环境又可稳定HIF1α，形成自我强化的耐药环路。已有研究证实，HIF1α是多种耐药肿瘤可干预的治疗靶点。目前尚无直接靶向HIF1α的抑制剂获批上市。因此，能够诱导HIF1α降解的药物是克服CML耐药极具前景但尚未充分探索的研究方向。
* e, P- e; V0 M* h4 f# R9 W尽管已有上述认知，目前仍没有可直接诱导HIF1α降解的小分子药物获批用于CML治疗。本课题组前期通过生物分子相互作用传感（Biocore）筛选发现，小檗碱（BBR）可潜在结合HIF1α。BBR是来源于黄连与黄柏的异喹啉类天然生物碱，已被证实具备抗肿瘤活性。( H9 }" E! F" P7 R
上述两味中药是复方黄连解毒汤的主要组分，BBR为该复方的活性成分。既往研究发现BBR能够升高耐药细胞的ROS水平，但具体作用机制尚不明确。据此研究提出假设：BCR ABL1非依赖性耐药细胞存在由HIF1α维持的氧化还原易感窗口；BBR靶向降解HIF1α可打破该平衡，在耐药细胞中选择性诱发铁死亡。% Q& i, @3 J; A  b, E
靶向蛋白降解（TPD）技术是近年药物研发领域的革命性突破。其中，“分子胶”化合物能够促使E3泛素连接酶与靶蛋白发生邻近接触，触发靶蛋白泛素化并发生降解。尽管该领域前景广阔，但仍存在核心瓶颈：分子胶的发现很大程度依赖偶然发现，因此每一个经实验验证的分子胶先导化合物都尤为珍贵。8 x! y' z7 i* ^
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图形摘要（摘自Cell Reports ）
. e3 y6 s. Y$ W) y+ V& N/ a虽然已有证据表明BBR可升高ROS，但BBR克服BCR ABL1非依赖性耐药的确切分子机制，尤其是其与HIF1α靶向作用之间的关联，尚未得到充分阐释。本研究旨在探究BBR是否通过直接靶向并降解HIF1α、上调ROS，进而克服CML的BCR ABL1非依赖性耐药。4 D8 e7 w4 Y3 p" d
本研究综合运用SPR、分子对接、CoIP MS、染色质免疫共沉淀测序（ChIP seq）以及系列功能学实验，阐明BBR直接结合HIF1α，继而引发TRIM28介导的K48位泛素化与蛋白降解，并经由下游PDE4D最终诱导铁死亡。% m( W$ }6 t# {) d0 x$ M
该研究不仅发现天然分子胶BBR，还创新性提出“靶向氧化还原枢纽”的治疗策略，为攻克CML中BCR ABL1非依赖性耐药这一最终难题提供新的治疗思路。
+ O, y. w. Q4 p% H% r% y2 _参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117889! h3 Z+ [% y0 z

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