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作者：窦立萍，达万明作者单位：解放军总医院血液科，北京 100853 4 g' ?5 F! i) g
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【摘要】 KIR受体与HLA相互作用在人类遗传、免疫应答及异基因造血干细胞移植等方面发挥着重要作用。KIR能识别HLA I类抗原；KIR与HLA各自能独立遗传，HLA配型不能准确推断KIR表型；KIR的表达主要与其基因型有关，HLA对KIR表达的调节作用微乎其微，KIR的基因型可以决定其表现型。供受者间KIR受体－HLA配体不相合有利于异基因造血干细胞移植，尤其是单倍体相合造血干细胞移植，KIR受体-配体模型可以更好地提示造血干细胞移植的预后。本文就KIR与HLA在造血干细胞移植中的相互作用、KIR与HLA的遗传学基础、NK细胞表面KIR表达与HLA的关系及KIR和HLA在免疫应答中的作用作一综述。
( T. }6 I& k6 |! G 【关键词】异基因造血干细胞移植
1 S5 k5 F3 v8 F8 n; [+ z KIRs on Human NK Cells and in Relation with HLA Class I Antigen——Review+ |$ u9 L* q! d
4 D6 B) H1 q! m* h DOU Li-Ping，DA Wan-Ming
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8 O7 ?0 C, C Z5 { Department of Hematology，The General Hospital of PLA，Beijing 100853，China% N! s. i7 i0 h: D( h8 j
( Q8 v$ i7 Q0 [' E: ^; l9 p AbstractThe interaction of killer cell immunoglobin-like receptors(KIR) with HLA molecules has particular relevance to the genetics，immune responses and allogeneic stem cell transplantation. The genes of KIR and HLA are located in different chromosomes and segregate independently. The repertoire of KIR molecules varies among NK cells and is determined by the KIR genotype. The HLA genotype has only subtle impact on the KIR phenotype. Three major HLA specificity groups are recognized by KIRs. Donor versus recipient NK-cell alloreactivity，when recipients lack HLA ligand for their donor inhibitory KIR，can benefit allogeneic stem cell transplantation，especially the HLA haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. The outcome of stem cell transplantation can be best predicted by the presence ofKIRs on the donor′ s NK cells and the absence of corresponding KIR ligand in the recipient′ s HLA repertoire-a receptor-ligand model. In this paper the interaction of KIR and HLA in hematopoietic stem transplantation，the genetic basis of KIR and HLA，the relation of KIR expression on NK cells with HLA and the role of KIR and HLA in immune responses were reviewed./ J, O: ]& M/ [; \. J6 E' b
1 |" N1 H! ~$ n Key wordsKIR; HLA; allogeneic haematopoietic stem cell transplantation; NK cell
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异基因造血干细胞移植(allo-HSCT) 是治疗恶性血液病的主要手段，但只有不到30％的患者可以进行HLA相合同胞间的移植，很多患者没有HLA相合的同胞供者，只能进行无关供者或单倍体相合移植，移植风险较高。目前供受者间配型的方法主要是PCR(多聚酶链式反应)方法检测HLA Ⅰ类（human leukocyte antigen，人类白细胞抗原）和HLA Ⅱ 类基因型。随着分子生物学的进展，HLA配型的方法更加精确。临床上发现有些HLA完全相合的患者移植后仍然出现了排斥反应，而有些HLA不相合的患者移植后长期无病存活［1］，表明仅仅检测HLA已经不能满足临床需要。Ruggeri等［2］研究了单倍体相合造血干细胞移植后发现，NK细胞表面的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulinlike receptor，KIR）在单倍体相合移植中发挥了重要作用，在供受者间KIR受体－配体不相合移植中供者NK细胞攻击宿主细胞，有助于植入成功，攻击白血病细胞，介导GVL效应，攻击宿主抗原呈递细胞，预防GVHD的发生。KIR逐渐成为造血干细胞移植的研究热点［3］。下面就KIR与HLA在造血干细胞移植中的相互关系及其遗传学、免疫学基础作一综述。7 u4 F7 ?8 c: C# E1 x2 Q4 ^
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KIR与HLA在造血干细胞移植中的! M% k5 ?4 U1 D& `
) s/ ^3 A# G5 T& G' ?6 u 相互作用NK细胞通过KIR识别自身HLA达到自身免疫耐受。目前认为KIR仅在NK细胞及T细胞表面表达，不同的KIR识别结合不同的HLA。KIR 分为抑制型（DL）和活化型（DS）两组，每一组均有其特定的细胞外结构域，且均与特定的配体结合，分别介导抑制性或活化性反应。KIR2DL1/2DS1（又名CD158a）识别HLA-Cw2、Cw4、Cw5、Cw6，其共同特点是HLA第80位氨基酸残基为赖氨酸；KIR2DL2/2DL3、2DS2（又名CD158b）识别HLA-Cw1、Cw3、Cw7、Cw8，其共同特点是HLA第80位氨基酸残基为天门冬氨酸；KIR3DL1识别HLA-BBw4，3DL2识别HLA-A3/-A11；2DL4识别HLA-G［4，5］。其余的KIR配体尚未明确。目前KIR配型的检测方法主要有以下几种：PCR方法检测KIR基因型，RT-PCR方法检测KIR的mRNA表达，流式细胞术检测细胞表面KIR表达。2 U: P6 l: U! _$ ^2 x' U
3 s( g5 S6 z2 v5 S; [5 W) G. q4 zKIR在造血干细胞移植中的作用主要与异源反应性NK细胞有关。Parham等［6］认为，当异源细胞的HLA Ⅰ类抗原不包括NK细胞表面所有抑制性受体识别的HLA Ⅰ类抗原决定簇时，即产生异源反应性细胞，此时体内某一亚群的NK细胞表面的抑制性受体不能结合异源细胞表面的HLA Ⅰ类抗原，细胞活化杀伤异源细胞。异基因造血干细胞移植中异源反应细胞发生的机制如下：
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7 A0 W2 K% z9 i N m2 D虽然所有成熟的NK细胞至少表达1种受体识别自身的HLA，同时表达两种或两种以上自身反应性受体并不常见。同时表达2种KIR的NK细胞，如同时表达KIR2DL1 和KIR2DL2/3，不会产生异源反应性，因为每个个体至少表达2种HLA中的一种。临床异基因造血干细胞移植后，包括无关供者移植后，多数受者KIR表型转变成供者型。单倍体相合移植中尽管移植物为富集的CD34 细胞，CD56- 或 CD3-细胞通常, w7 ?# B8 o q
8 u4 B9 o/ C7 A `5 f& b1 H第一：Ruggeri［2］提出的供受者间KIR配体－配体模型，通过检测供受者的HLA推测供受者KIR配体-受体的情况。如`1例单倍体相合移植患者中，供者表达A3、B62、Cw2，受者表达A3、B62、Cw3，故推测供者NK细胞表达KIR2DL1受体，识别自身的Cw2抗原，而受者白血病细胞表达Cw3抗原，不能被供者KIR抑制性受体识别，供者NK细胞被激活，杀灭患者体内残存的白血病细胞。研究发现此模型的预测作用存在很大局限，对HLA配型不相合的造血干细胞移植，利用此模型可以较准确的预计患者的复发率，而对HLA配型相合的造血干细胞移植，其预测的准确性较差。
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第二：Leung等［7］提出的受体－配体模型，即直接检测供者NK细胞的KIR和受者的HLA配型。他们比较了受体-配体模型、配体-配体模型与NK细胞毒作用及儿童血液恶性肿瘤患者的复发状况的关系。结果发现对恶性肿瘤患者，配体-受体模型可以更准确的预测疾病复发。
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KIR和HLA的遗传学基础
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# _7 P8 ]. v9 n4 s7 B" y" H* s- D" D LA基因和KIR基因由共同的原始基因演变而来。HLA受控于位于6q21.3的主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC），呈共显性表达，每个基因座位上不同等位基因的产物表现在细胞膜上构成个体的HLA表现型。目前研究发现，人NK细胞表面表达2种HLA Ⅰ类抗原特异性受体：①免疫球蛋白超家族受体和免疫球蛋白样转录本家族（immunoglobulin-like transcript，ILT），分别为KIR和ILT-2、ILT-4。②C型凝集素超家族受体，CD94/NKG2受体。其中KIR基因位于19q13.4，呈共显性表达，其基因家族进化过程中变异较大，存在等位基因多形性。CD94-NKG2A位于12p12－13的人NK细胞复合体基因座上。比较基因组学研究证实，HLA特异性的NK细胞抑制性受体由共同的原始MHC类基因通过一系列的基因复制演变而来。人类基因组中主要发现了4种MHC 类基因：6p21.3、 19q13.4、 1q21-q25 和9q33-q34。多数学者认为C型凝集素基因超家族也由MHC 类基因演变而来［8］。
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3 E2 K; C0 x% J$ P ?虽然KIR基因与HLA基因起源于共同的基因，但KIR与HLA各自独立遗传给下一代。每个个体内HLA Ⅰ类抗原与KIR间并无必然的相关性，即使HLA相合同胞兄弟姐妹间KIR也不一定相合。Shilling 等［9］分析了85对同胞的HLA Ⅰ类抗原分型与KIR的相关性，其中HLA Ⅰ类抗原相合与不相合分别为25％和75％，而KIR相合与不相合分别为32％和68％，HLA与KIR均相合者仅为8％，KIR相合而HLA不相合占24％，KIR不相合而HLA相合为16％，HLA和KIR均不相合为52％，这一结果提示遗传学上HLA 分型与KIR分型分离。对50例健康供者中NK细胞KIR配型与自身HLA检测发现，24%-36％的供者中KIR2DL1、KIR2DL2/2DL3或KIR3DL1没有相应的自身配体；0%-8％的供者中HLA-BBw4、HLA-CLys80或 HLA-CAsn 80无相应的KIR［9］，这也证实了上述结论。故通过HLA分型并不能准确预测KIR表型，异基因造血干细胞移植中配体－配体模型不能较好的提示预后。5 |3 N( i% O! E9 K" i
& x, y% v3 P% v NK细胞表面KIR表达与HLA的4 ^/ |: x. y7 c: i3 H, F
, }6 @1 b; ^1 } 关系虽然KIR识别自身HLA达到自身免疫耐受，但HLA并不是影响KIR表达的主要因素。Becker等［10］认为，NK细胞所识别的和清除的是一类失去自我（missing self）的细胞，NK细胞不杀伤表达自身HLA的细胞，但杀伤表达异基因HLA的细胞，故NK细胞表面至少表达1种KIR识别自身的HLA Ⅰ类抗原，达到自身免疫耐受，每个个体的NK细胞受体谱必然受到自身HLA的影响。目前研究发现，有如下几个因素影响KIR的表达。7 W3 n2 O, }; y- b. `2 o
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第一，健康人群中影响个体内NK细胞表面KIR表达的决定性因素为KIR基因型。KIR与HLA各自独立遗传给下一代，二者并无必然联系。Uhrberg等［11，12］也发现KIR的基因型决定了其表现型，与自身HLA无关。流式细胞仪检测也发现NK细胞表面表达的KIR与HLA基因型无关，而且NK细胞表面可以表达多余的KIR。Leung等［13］最近利用PCR、RT-PCR及流式细胞仪方法研究了73例无关供者的KIR基因型与表现型的关系，结果发现7％的供者PCR检测发现体内存在KIR2DL1基因，但流式细胞仪检测不到NK细胞表面表达的KIR2DL1；15％的供者存在KIR3DL1基因，但NK细胞表面不表达该受体；同时存在KIR2DL3与KIR2DL2基因的供者中，RT-PCR检测发现100％的供者表达KIR2DL3，而只有58％的供者表达KIR2DL2。& J9 ^: E' }$ Z6 N
3 m/ J1 ?1 i2 ~# v1 O' |第二，健康人群中影响NK细胞表面受体的另一个因素是必须确保每个NK细胞至少表达一种抑制性NK细胞受体来识别自身的HLA，达到自身免疫耐受，故HLA对相关的KIR表达有微调作用，HLA影响表达频率，但不影响表达水平。相对于KIR基因型，HLA为其调节的次要因素。研究发现相对于KIR基因型相同而HLA基因型不同的同胞兄弟姐妹，KIR、HLA基因型均相同的同胞NK细胞的KIR表达组分更相似［7］。表达不同HLA的基因工程小鼠体内NK细胞群通过识别自身HLA达到自身免疫耐受，这说明绝大多数成熟NK细胞至少表达一种抑制性受体来识别自身HLA，达到自身免疫耐受。NK细胞受体发育过程中，HLA Ⅰ类抗原的基因型决定了哪种KIR作为抑制性受体来识别自身HLA。目前认为，NK细胞发育过程中随机表达某种KIR，而其中表达能识别自身HLA的KIR的NK细胞获得优势生长。个体内不同NK细胞克隆KIR基因表达调控主要在转录水平，与转录启动区的CpG岛甲基化有关［14］。鉴于NK细胞表达多种KIR，故HLA的调节作用微乎其微。
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第三，比较相同KIR基因型的的恶性肿瘤患者与其健康同胞的NK细胞表现型，发现各种KIR基因的表达频率以及表达强度相同，NK细胞的KIR表现型相对稳定，不受疾病影响。KIR在人外周血中稳定表达，与人体感染等因素无关［15］。抗原加工分子TAP缺陷患者与正常供者间KIR表达水平并没有统计学差异［16，17］。& z2 O) j# Y9 W1 e* D# [3 q+ g4 g
+ _( M. V( H7 p; M4 Z. {; V上述研究说明KIR与HLA I类分子的多态性决定簇结合，故研究KIR与遗传、免疫耐受及疾病的相关性时不能将二者割裂。异基因造血干细胞移植中检测KIR的基因型可以满足临床大多数患者KIR配型的需要，KIR配型的方法尚需要进一步研究。
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KIR和HLA在免疫应答中的作用
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2 E7 f8 B8 I$ \ KIR与HLA相互作用，在先天免疫耐受及后天免疫应答中发挥了重要作用。NK细胞通过NK受体群（NKR）识别自身MHC Ⅰ类分子或类MHC Ⅰ类分子实现自身天然免疫功能。MHC Ⅰ类分子可以保护细胞免受NK细胞杀伤［18］；丢失HLA的靶细胞，如病毒感染的细胞和肿瘤细胞，对于NK细胞的杀伤作用十分敏感。上文已经提到所有已知的人MHC Ⅰ类分子（即HLA Ⅰ类抗原）特异性的抑制性受体与MHC由共同的原始基因演变而来，提示失去自我模型（missing self）更适于解释人体内体细胞如何躲避自身NK细胞的攻击，而不是来解释NK细胞激活的机制。当然NK细胞可以激活并杀伤缺失自身MHC Ⅰ类分子的细胞，但某些病毒感染的细胞和癌变细胞表面仍表达自身MHC Ⅰ类分子，多数情况下NK细胞仍可以杀灭这些细胞起到免疫清除作用。由此可见，NK细胞抑制性受体与MHC Ⅰ类分子的关系解释为自我耐受的调控机制更合适。MHC Ⅰ 类抗原与KIR二者对机体对感染的抵抗力、对自身免疫性疾病的易感性、孕期并发症及造血干细胞移植的效果发挥了重要作用。& w0 p4 j% j6 `: {6 h2 _- x
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综上所述，KIR与HLA各自独立遗传，HLA分型不能准确推断KIR表型；KIR的表达主要与其基因型有关，HLA对KIR的表达有微调作用，KIR的基因型可以决定其表现型，检测KIR的基因型可以满足临床大多数患者KIR配型的需要。KIR在造血干细胞移植中发挥了重大作用，KIR的发现为解决异基因造血干细胞移植后GVHD 提供了新的思路，为造血干细胞移植患者带来了一线曙光；KIR配型结合HLA配型作为一种造血干细胞移植配型的新方法可以更好地改善患者的预后。异基因造血干细胞移植中KIR受体配体不相合所介导的异源反应性NK细胞对白血病患者的诸多益处，有可能使许多没有HLA相合供者的白血病患者获得移植机会。进一步研究造血干细胞移植中KIR受体与HLA配体的关系，深入阐明KIR受体配体不相合移植患者NK细胞介导自身免疫反应的分子机制，精心设计更适合的治疗方案以最大程度的利用异源反应性NK细胞，这些研究对于改善患者的预后具有重要意义。
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