神经干细胞治疗脊髓损伤的研究进展 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:25 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：张红安作者单位：天津中医药大学第一附属医院骨伤科  300193 ! n; V  x7 n2 ]9 g- M

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      【摘要】  脊髓损伤(spinalcordinjury，SCI)是中枢神经系统的一种严重创伤，多系车祸、坠落伤等造成脊柱脱位、骨折所致，近年统计数字表明脊髓损伤约占全身创伤的0.2%～0.5%，常遗留严重伤残，在脊柱骨折中约有16%～40%并发脊髓损伤。脊髓损伤传统治疗仅限于脊柱骨折脱位的复位固定、解除脊髓压迫、对症及康复治疗，疗效较差。十余年来由于对脊髓损伤的机制、病理生理研究的不断深入及手术器械、方法的不断改进，脊柱骨折脱位的复位因定、解除脊髓压迫的方法及时机、药物治疗、康复治疗等治疗方案也随之取得了很大的进步。近年来随着神经病理生理及神经发育学研究的不断深人，神经组织或非神经组织移植逐渐应用于脊髓损伤并取得了肯定的成绩［1］。
      【关键词】神经干细胞治疗脊髓损伤( s+ }9 t# M' Q: V! b: r9 k, L
   脊髓损伤(spinalcordinjury，SCI)是中枢神经系统的一种严重创伤，多系车祸、坠落伤等造成脊柱脱位、骨折所致，近年统计数字表明脊髓损伤约占全身创伤的0.2%～0.5%，常遗留严重伤残，在脊柱骨折中约有16%～40%并发脊髓损伤。脊髓损伤传统治疗仅限于脊柱骨折脱位的复位固定、解除脊髓压迫、对症及康复治疗，疗效较差。十余年来由于对脊髓损伤的机制、病理生理研究的不断深入及手术器械、方法的不断改进，脊柱骨折脱位的复位因定、解除脊髓压迫的方法及时机、药物治疗、康复治疗等治疗方案也随之取得了很大的进步。近年来随着神经病理生理及神经发育学研究的不断深人，神经组织或非神经组织移植逐渐应用于脊髓损伤并取得了肯定的成绩［1］。
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　　1脊髓损伤后的病理变化  O7 l( _: w# t: v7 q& T. i
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　　脊髓损伤后损伤节段出现轴突断裂和髓鞘崩解，随即出现神经元及胶质细胞的凋亡，急性阶段出现局部神经元和胶质细胞的死亡、轴突退缩、神经干完整性丧失、溃变、炎症反应等。亚急性和慢性阶段还出现继发性改变，失去轴突的神经元坏死，神经胶质增生和纤维化并导致瘢痕形成及代偿性而非再生性轴突侧索的出芽生长等［2］。其中少突胶质细胞的凋亡直接导致有髓神经纤维脱髓鞘，从而丧失其传导功能成为无效轴突。在中枢神经系统的髓鞘中，主要以髓鞘蛋白前脂蛋白(PLP)和髓磷脂碱性蛋白(MBP)为主，占其总成分的60%～80%。近年来的研究表明SCI后轴突的再生与髓鞘化是同等重要的。因此如何促进脱髓鞘神经纤维重新髓鞘化，是研究治疗脊髓损伤的方向之一［3］。/ y% c% U+ s. a3 [
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　　2神经干细胞移植的特点; D; e1 o5 ?& i8 W( w

　　2.1神经干细胞的特点近30年的大量研究揭示，结构的可塑性在成年神经系统某些区域可以发生。20世纪90年代初期，研究者在成年哺乳动物脑组织内分离出能够不断分裂、具有多分化潜能的细胞群落，提出神经干细胞(neural stem cell，NSC)的概念，并因此彻底改变了以往认为中枢神经系统神经元不能再生的认识，也为从事神经损伤修复的研究者提供了一种新的治疗策略［4］。  o% c" x! d- A! }' O  h- A" K3 G, W
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　　神经干细胞最初是从胎脑中发现的，人们从胎脑中分离出的某些细胞，通过单独培养可分化出神经元和神经胶质细胞。神经干细胞是指一类具有向多个细胞系分化(神经元细胞及胶质细胞)同时又能自我更新的细胞。随着研究深入，发现神经干细胞具有无限扩增能力，并分化成神经元星形胶质细胞、少突胶质细胞等中枢神经系统的三系细胞。进一步的研究还发现，无论是内源性、还是植入的外源性神经干细胞，均能在宿主中枢神经系统组织内迁移一定距离，并受局部环境因素的影响，分化成该区独特的细胞类型，嵌合于该靶区中，与宿主细胞不可区分，并能回应神经损伤，参与神经损伤的修复。神经干细胞还可以通过癌基因、标记基因、治疗基因转导，获永生化、表达标记基因、治疗基因，而不失其迁移及多向分化等能力［5］。从神经干细胞生成神经前体细胞和神经胶质前体细胞，再由这些细胞向神经细胞、星形细胞以及少突细胞分化。神经干细胞不仅存在于胎儿期，在成年哺乳动物的脑部(嗅球、侧脑室周围、海马齿状回)也可发现，并于最近从人脑也成功分离、培养了神经干细胞。5 q# J% x8 N4 F9 X1 z

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　　神经干细胞作为研究热点，其理由是：(1)可以应用于阐明神经系统的分化机制；(2)可作为移植的供体细胞应用于功能再生和重建等。因为神经干细胞有能确保众多细胞的存活；有可能向目的细胞分化诱导，可以较容易克服免疫排斥反应等诸多优点，故开发应用于治疗中枢神经疾病的移植供体细胞有着广阔前景。
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　　神经干细胞具有以下几个基本特性：(1)可自我复制或更新，产生与自己相同的子代细胞，维持稳定的细胞储备；(2)处于较原始的未分化状态，无相应成熟细胞的特异性标志；(3)具有多向分化潜能，即演变成不同成熟细胞类型的能力［6，7］。体外常规分离神经干细胞的方法是在活体哺乳动物脑内已经确定有细胞分裂的部位切除部分组织，在含有高浓度的致有丝分裂原的培养基中进行圹增及传代。

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　　小鼠胚胎干细胞(ESC)细胞系是从附置前胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外抑制分化培养的一种全能性细胞系。其作为神经干细胞的一种，不仅具有上述神经干细胞在治疗SCI中所具有的特性和功能，更重要的是人胚神经干细胞具有其他种属神经干细胞无法比拟的潜在应用价值。ESC既具有细胞系可扩增、遗传操作和冻存的特点;又类似胚胎细胞，含有正常的二倍体核型，具有发育的全能性。将ESC与受体胚胎嵌合或直接移植到发育中的脑和脊髓，能形成各种类型的神经细胞［8］。0 L: O3 Y4 N8 s* l

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　　研究表明从孕10～12周药物流产的人胚胎脑皮层分离出的细胞具有神经干细胞的基本特征。(1)未分化属性：本实验分离培养的细胞克隆呈圆球形悬浮生长，其细胞亦为圆形，用中枢神经系统成熟细胞的标志物——NSE、GFAP、CNPase抗体检测均未发现阳性细胞，而用胚胎早期细胞标志物——Nestin抗体检测则为阳性，表明其为胚胎早期的未分化细胞。(2)自我更新能力：我们分离出来的细胞具有形成单细胞克隆的能力，经连续传代，其子代细胞仍具有与原代细胞相似的分裂增殖与自我更新的能力。(3)多向分化潜能:指神经干细胞具有分化成为多种中枢神经系统成熟细胞的能力。经实验分离培养的细胞克隆在体外诱导分化后在倒置相差显微镜下可以观察到大量具有神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞特征的细胞，免疫组织化学染色分别呈NSE、GFAP、CNPase阳性，从而进一步证实其具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力，即多向分化潜能［9］。
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　　对不同种系的细胞，特别是种系相对较远的细胞，如用鼠源性神经干细胞移植治疗人类SCI，还是有很强的免疫排斥反应，所以用神经干细胞来治疗人类SCI，最终还得回归到人类同种属的hNSC［10］。

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　　为了实际应用亟待解决重大课题便是：(1)如何向必须的目的细胞进行分化诱导;(2)如何使移植细胞存活、生长［11］。

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　　2.2神经干细胞作为移植材料的优点目前人们已经把神经干细胞视为中枢神经系统移植和替代治疗的理想材料。其优点是：(1)神经干细胞来源广泛：①实验证实在成年哺乳动物脑部的室管膜下区和海马、齿状回等区域，脊髓的中央管周围及实质的其他区域都存在资源丰富的神经干细胞。也有许多实验室发现哺乳动物胚胎中枢神经系统内多个部分都能分离出神经干细胞。②从胚胎干细胞中培养神经干细胞也是一种行之有效的途径，提取胚胎干细胞在体外培养增殖能产生神经干细胞和多种限定性祖细胞。③从其他途径获得神经干细胞的方法也初露端倪。加拿大一研究小组从小鼠皮肤中培养出了多能干细胞，他们运用与神经干细胞相似的培养条件经过3次传代后发现有60%的细胞呈Nestin阳性，分化以后分别出现了NF、GFAP、CNP阳性的细胞，由于这种细胞也能分化成平滑肌细胞和脂肪细胞，故而认为是一种多能干细胞。(2)神经干细胞在体外能大量增殖并保持多分化潜能：神经干细胞能在含有表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维生长因子(bFGB)的培养基中长期扩增，去除这些分裂素加入适宜的生长因子或基质后，能分化成神经元和神经胶质细胞。(3)神经干细胞具有极低的免疫原性：从细胞分化的角度来看神经干细胞使一种来源于神经组织或可向神经组织分化的前体细胞，由于其分化不成熟，抗原不能表达，故不能引起宿主的免疫排斥。许多实验表明：用异种神经干细胞移植治疗脊髓损伤，移植物能长期生存，无明显排斥，实验前无需破坏动物的免疫系统，移植后也很少用免疫抑制剂。但也有研究者认为低密度移植时(2万)无明显免疫排斥，并且能很好地分化出神经胶质和神经元，长出神经轴索，但细胞生存能力低;高密度移植时(超过200万)干细胞生存能力强，但由于抗原的浓集，可引起T细胞介导的免疫排斥;中等密度移植(100万)则比较理想。(4)神经干细胞是基因治疗的理想载体：神经干细胞是一种幼稚的、增殖活跃的、有很强迁移能力的细胞，易于进行遗传修饰，调控干细胞表达具有治疗作用的基因产物，如神经生长因子，移植后能在脊髓损伤部位长期提供这些因子，阻止细胞变性、死亡，并能促进轴索再生。5 v% Z8 e+ d4 F" {9 _; t

　　3神经干细胞修复脊髓损伤的机制
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　　现在，许多实验策略已经用于脊髓损伤后缩小组织损伤、促进轴突生长及再生。移植适当类型的细胞以提供轴突生长的基质，或/和应用适当的生长因子，能在脊髓损伤时显示出一定程度上的形态改善和功能恢复［12］。受损的神经元的功能可以通过提供的治疗因子或细胞移植得以补救。神经干细胞当作脊髓内移植物时，必须事先在体外适当的人工ECM(细胞网架)环境下进行培养，使其分裂、增殖和分化。另外，成年个体中枢神经系统特定部位具有产生新生神经细胞潜能的前体细胞群，其数量和组成可通过加入各种不同的生长因子而改变［13］。+ l, n7 y0 y1 x+ m) s
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　　神经干细胞修复损伤的机制可能是：(1)在宿主受体和干细胞分化的神经元之间形成突触中继或替代缺失的神经元：实验研究中将神经干细胞移植入胚胎或新生哺乳动物的中枢神经系统内，已观察到外源性神经元产生，并能与宿主的神经系统相整合，形成功能性突触。然而移植到成年动物脊髓内情况就没有那么理想。其解释是：成年哺乳动物脊髓的内环境不支持NSC向神经元分化，所以这方面的研究还有待深入。(2)为轴突生长提供基质，促进受损的神经元轴索再生和神经环路重建：经过体外分离、增殖、诱导的NSC移植入损伤的动物脊髓内后能从细胞结构上与宿主整合。同时，在生长因子、微环境等信号的作用下，迁移分化成特定的神经细胞，分泌细胞因子，一方面上调与轴索生长相关的基因，促进受损的神经元轴索再生；另一方面，与其他的神经元建立突触联系，重建神经环路，达到脊髓损伤的功能性修复［14］。(3)分泌必需的生长因子。神经生长因子(NGF)是神经营养因子(NTF)的成员之一，广泛存在于神经系统中，对周围感觉神经和交感神经的发育生长具有重要作用。在中枢神经系统中的许多部位已发现神经生长因子受体(NGFR)，NGF与其受体结合形成NGF/NGFR，被逆行转运到神经细胞内，促进蛋白质合成、能量合成，发挥神经趋化作用［5］。当脊髓损伤后，神经干细胞能分泌必需的生长因子，诱导NGFR表达，可以保护神经元和种进轴突再生。(4)帮助无髓或新生轴突形成髓鞘。通过突触中继这种神经元桥的形成使轴突“主动”再生。神经干细胞分化成少突胶质细胞，产生MBP蛋白在动物脊髓内使损伤的神经轴索再髓鞘化的潜能已被实验证实。
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　　实验研究表明，胚胎干细胞在一定条件下可分化为神经元和支持细胞，分泌某些生物活性物质，促进脊髓组织再生，恢复脊髓功能。神经干细胞是一种能产生神经元和胶质细胞的前体细胞，可由胚胎和成年哺乳动物中枢神经组织分离获得，可在体外培养中扩增，可组装表达外源基因，其在中枢神经系统持续存在，有助于中枢神经系统损伤的修复。将胚胎干细胞植入脱髓鞘的雪旺氏细胞(SC)成年大鼠脊髓脊柱中，3 d后脱髓鞘处ESC存活，分化为成熟的少突胶质细胞，诱导轴突髓鞘形成。将神经干细胞作为细胞系培养转染后，移植到受区，移植细胞存活，整合，分化为神经元和胶质细胞，阻断了神经元变性，促进了脊髓功能恢复。将嗅黏膜鞘细胞植入脊髓损伤区，3～10周后大鼠出现肢体功能恢复，组织学检查发现神经纤维长入脊髓断面。黄红云等［16］研究表明嗅鞘细胞移植能帮助脊髓损伤晚期患者的脊髓神经功能恢复。

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　　对神经干细胞移植治疗损伤脊髓的研究，有许多未知的领域，对异体胚胎神经干细胞移植后的组织相容性、成活状况、迁移及分化、神经元之间联系的重新构建、合适的植入时机及方式、功能的恢复等方面尚有许多问题有待于研究。2 m% K, H; b. @9 P/ f5 B

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　　综合研究结果可得出以下初步认识：(1)异体胚胎S：NSC可在损伤脊髓组织中正常存活、分化、主动迁移，并能形成突触联系异体NSC植入后在脊髓中的组织相容性直接决定NSC的存活状况。由本研究结果来看，在损伤段的脊髓中，脊髓组织受暴力打击造成神经元的变性水肿，神经轴突变性脱髓鞘，而移植入的NSC则在该环境中，细胞器均为正常状态，表明该炎性环境并未造成NSC的损伤，NSC能适应损伤后的脊髓环境。NSC周围未见明显的炎症细胞浸润，未遭受到免疫排斥;NSC能和宿主的细胞形成营养共享，维持细胞生存。在该环境中，NSC向神经元及神经胶质细胞分化，并逐渐在细胞间形成突触联系，部分构建了功能恢复的结构基础。本研究中，NSC的分化倾向于神经元方向，在分化成的子代细胞中，大部分为神经元，这和文献报道的有所不同，NSC的分化受多种细胞因子的影响，这种分化的差异可能与局部的环境因素有关。由扫描电镜及免疫组化结果证实NSC在该环境中可主动向周围迁移，最大可距注入点达1 cm左右，这个距离略长于相关报道。NSC迁移距离的加大及分化倾向于神经元的趋势，均对脊髓结构重建有利。以上这些对于恢复挫伤区的组织结构，重建神经元之间的联系，建立功能恢复的结构基础是有益的。(2)NSC移植能部分重建损伤区域脊髓组织，替代受损的神经元及神经胶质细胞。本研究经扫描电镜和免疫组化证实，植入区域内见植入细胞向神经元分化，可见有长的轴突形成，这对神经功能的恢复至关重要;另一部分分化成神经胶质细胞，它们共同建立起了损伤区的细胞结构。由透射电镜观察，这部分细胞结构正常，能进行正常的生长繁殖及分化，从结构上充填于损伤区脊髓，形成了功能恢复的结构基础。(3)NSC的移植有利于减轻脊髓损伤的继发性损伤，因其是导致损伤加重、功能进一步受损的重要原因。通常情况下，损伤后将造成挫伤段脊髓坏死，空腔形成。而植入NSC以后，见挫伤区坏死减轻，细胞变性多，坏死少，坏死形成空腔减少。一般为避免损伤后的急性炎症反应，NSC植入多主张在挫伤后10 d左右进行，而本研究的近期组动物，在损伤后立即植入NSC，而NSC仍在其中正常存活分化，功能恢复与远期组无差别。说明创伤后近期局部炎症对NSC影响不大，而且减轻了继发损伤。NSC在急性期的植入，可能在早期即改变了损伤后脊髓的内部环境，阻断了某些恶性循环，从而减轻了继发损害。因而，损伤后近期是可考虑进行NSC植入的合适时机。(4)NSC的移植能部分恢复脊髓的神经功能。从行为学上观察，植入组恢复优于对照组，植入组的MEP电位部分恢复，证实已部分形成了对运动电位神经传导的通路。对SEP未恢复考虑为以下原因：①挫伤模型为经背侧打击的，在灰质后角的感觉神经元损伤重于前角运动神经元。②NSC分化中可能倾向于运动神经元，从而形成运动恢复优于感觉恢复的状况。③相对于运动反射，感觉更需要在中枢的整合，路径更复杂，参与神经元更多，因而更不容易恢复。尽管NSC植入后的功能恢复优于对照组，但后肢的恢复尚未达到支撑身体的程度，足趾的抓握力、精细活动尚未得到有生理意义的恢复。因此，如何在现有基础上进一步提高后肢功能的恢复程度，尚待继续研究［17］。3 x# o7 `0 W7 J2 |* N' ?/ |% c

　　4目前干细胞移植存在的问题

　　4.1能生成肿瘤由于神经干细胞是一种全能分化细胞，也容易分化出神经细胞以外的其他细胞。2003年佐木典等报告在他们进行各种神经损伤动物模型的移植实验中见到有非神经细胞形成，其中包括肿瘤细胞。今后尚需研究ES细胞分化为肿瘤细胞的早期信号，并寻求控制措施。5 h4 V# {$ t1 ], J
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　　4.2神经干细胞的可塑性神经干细胞被诱导出神经细胞的前驱细胞后，可长时间地在增殖培养中分化出非神经细胞。即使到诱导分化成神经细胞后、甚至移植后在活体内也可培养形成肿瘤细胞。从神经干细胞诱导的神经干(前驱)细胞及神经细胞仍具有很高的可塑性，这种可塑性如何抑制尚不清楚。0 m/ Z" m& m2 a  F4 a  H- ?# ?/ x
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　　4.3免疫排斥反应神经干细胞移植的供体只能是同种移植或异种移植。为了抑制排斥反应常用免疫抑制剂或基因敲脱来减轻其抗原性，制作成“通用细胞”，实践证明这样做也不能完全抑制排斥反应，与自身移植相比其疗效也较低。为了消除抗原性目前正在研制“核移植”，即用患者的体细胞核移植到除去核的卵细胞中，体外培养生成神经干细胞，但在核移植的过程中其基因受到很大的损伤，其危险性尚不能预测。在现实的临床领域水平能否接受尚不能判断。

　　4.4伦理性问题日本文部科学省在2001年9月所颁布的“有关人ES细胞建立及其使用的指南”指出：从人神经干细胞的制作和基础研究到临床应用，要注意社会伦理学的影响［18］。! c  F% v8 s5 [4 J) A
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