前列腺干细胞抗原在人前列腺癌组织中的表达及意义 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:30 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：杨轶凡  孔祥波  谷欣权  王春喜作者单位：吉林大学中日联谊医院泌尿外科，吉林  长春  130033




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      【摘要】  目的  探讨前列腺干细胞抗原(PSCA)在人前列腺癌(PCa)和正常前列腺(NP)、良性前列腺增生(BPH)组织中的表达及其与临床分期、病理分级的关系。方法  采用免疫组织化学（IHC）链霉菌过氧化物酶法（SP法）检测26例人PCa石蜡包埋标本、10例BPH患者的前列腺切除标本及3例NP标本中PSCA的表达。结果  PSCA在PCa组织中表达阳性率为962%，其中强阳性率为885%。NP组织阳性率为667%（均为弱阳性）。BPH组织阳性率为700%（均为弱阳性）。PCa与NP、BPH组织表达水平差异有显著性意义（P＜001），BPH与NP组织表达水平无统计学意义（P＞005）。PSCA在PCa组织主要表达于癌细胞，细胞间质和肌肉组织均无表达；NP及BPH组织表达则定位于前列腺上皮的基底细胞层。PSCA表达水平与PCa临床分期、病理分级均无相关性（P＞005）。结论  PSCA是一个新的细胞表面抗原，可能在PCa的诊断、免疫治疗等方面具有广阔的应用前景。
      【关键词】前列腺癌；前列腺干细胞抗原；免疫组织化学
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　　前列腺癌（prostate cancer，PCa）是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤〔1〕，近年来，我国PCa发病率也随着人口老龄化而逐渐增加。前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）是一种新近发现的前列腺肿瘤相关抗原，是一种前列腺细胞表面抗原，锚定于前列腺上皮的基底细胞层，在人正常前列腺（NP）及良、恶性病变组织中均有表达，尤其在激素非依赖前列腺癌（HIPCA）及转移灶中有高表达，有望成为诊断PCa的新瘤标和应用于PCa免疫靶向治疗的特异性抗原〔2〕。本文采用免疫组织化学链霉菌过氧化物酶法（SP法）检测PSCA在PCa和NP、BPH中的表达并探讨其与临床分期、病理分级的关系。! I8 N" W( n8 w+ y! N' O9 o/ S
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　　1材料与方法& K% O- g* q. S. T! p. j: K* F! H

　　11资源来源我院2000～2004年间PCa石蜡包埋标本26例，年龄58～78岁（平均72岁）。根据美国Jewett、Whitmore及Prout修正的临床分期法：Ａ期7例、B期11例、D期8例，D期中有3例为双侧睾丸切除术后复发者，即为HIPCA，病理分级按WHO标准确定：高分化腺癌10例、中分化腺癌9例、低分化腺癌7例。取10例BPH患者的前列腺切除标本为对照组。NP标本3例，取自青年男性尸体（20～30岁），常规甲醛固定，石蜡包埋。每例标本连续切片3张（厚度4 μｍ），一张作常规HE染色，一张作HIC染色，一张作为阴性对照。所用的一抗鼠人PSCA单克隆抗体、DAB显色剂、免疫组化试剂均购自武汉博士达公司，以PBS代替一抗作空白对照。
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　　12结果判定每张切片随机计数5个视野，以细胞核着色呈淡黄色至棕黄色或棕褐色作为阳性细胞，参照Remmele等的评分方法〔3〕根据PSCA阳性细胞染色百分率及着色深浅分别评分:（1） PSCA阳性细胞染色百分率≤30%为 1分，30%～70%为2分，＞70%为3分；（2）无染色为0分，淡黄色为1分，棕黄色至棕褐色为2分。标本最后评分=（1）（2），按分值将PSCA表达水平分为：0分，阴性；1～3分，弱阳性；4～6分为强阳性，将强阳性和弱阳性统称为阳性，分别计算阳性率和强阳性率。6 \+ E: g) I' p* `2 d

　　13统计学处理将所有数据输入计算机，用统计软件SPSS100处理，计量资料行χ2检验，若遇小样本资料采用Fisher精确检验法。7 [4 b$ D8 Z& I& w  I( M9 [$ C+ U
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　　2结果( N/ Z* y0 h9 a0 G  L# r

　　21PSCA在PCa组织中的表达PSCA在PCa主要表达于癌细胞，细胞间质和平滑肌中均无表达，PSCA在PCa组织中表达阳性率为962%，其中强阳性率为885%。NP组织阳性率为667%（均为弱阳性）。BPH组织阳性率为700%（均为弱阳性）。统计学分析表明PCa组织PSCA表达水平明显高于NP及BPH组织（P＜001）（表1）。PSCA在NP及BPH组织中均呈弱阳性表达，表达则定位于前列腺上皮的基底细胞层。阳性率分别为667％和700％，BPH与NP组织PSCA表达水平比较差异无统计学意义（表1）。8 j# |! R4 N+ l. c
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　　22临床分期、病理分级与PCa组织PSCA表达PSCA表达水平与PCa临床分期、病理分级均无相关性（P＞005）。3例HIPCA均呈强阳性表达（表2）。

　　表1NP、BPH、PCa组织PSCA的表达（略）
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　　表2临床分期、病理分级与PCa组织PSCA表达（略）
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　　3讨论

　　尽管近年在PCa的早期诊断发现和局限性PCa的治疗方面有了一些进展，但是在此疾病的处理上仍有许多问题亟待解决。BPH、NP、前列腺炎等往往也可检测到明显增高的前列腺特异性抗原（PSA），而一些早期的PCa和HIPCA血清PSA往往无改变，因此有必要发展对这种病变新的诊断方法〔1〕。近年来，出现了数种治疗PCa和其他肿瘤的新方法，如激活人体免疫系统、阻断血管生成因子、诱导凋亡、改变信号传导途径等，完成这些治疗手段，需要标识细胞膜表面的靶抗原，因此，识别和标记前列腺癌细胞膜表面特异性抗原对发展PCa新的诊断治疗方法至关重要。

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　　PSCA是Reiter（1998）等发现的一个PCa相关肿瘤抗原，因它与干细胞抗原2（SCA2）有30%同源性而得名，是一种理论上类似造血干细胞抗原的细胞表面分子，存在于前列腺上皮基底细胞膜上〔2〕。
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　　目前普遍认为，由前列腺干细胞群分化出基底细胞、外分泌细胞等不同类型的前列腺上皮细胞。如果这一分化过程出现异常，最终将导致PCa发生。目前对于PCa起源于基底细胞还是外分泌细胞尚存争议。本研究观察到PSCA在667%（2/3）NP标本中呈弱阳性表达，表达定位于前列腺上皮基底细胞层。但PCa标本阳性率达962%，其中885%呈强阳性表达，且表达在癌细胞，而间质及肌肉组织均未见表达，这与Reiter等〔2〕的结果一致，为PCa起源于基底细胞层的假说提供了有力的证据。深入研究前列腺干细胞、PSCA与PCa之间的关系及其分子机制，可能为PCa起源、发病机制研究及早期诊断提供新的切入点。- w$ G! D# [% C  @' D7 h, N/ {  D% ?2 g

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　　对于进展期、转移性和激素非依赖型PCa目前尚无有效疗法。免疫治疗是治疗PCa的新疗法，其原理主要是通过PCa细胞表面特异性表达的抗原，诱导机体产生系统免疫以杀灭PCa细胞，或通过单克隆或多克隆抗体（尤其是单克隆抗体）识别癌细胞表面的特异性肿瘤抗原直接杀死癌细胞，或通过抗体结合细胞毒物质或放射性物质间接杀伤癌细胞。本研究发现PSCA在962%的PCa标本中表达呈阳性，其中885%呈强阳性（包括3例HIPCA），表达水平与BPH、NP组织有显著性差异，且PSCA表达水平与PCa临床分期、病理分级均无相关性，这与Dannul等〔3〕的实验结果一致，因此，认为PSCA高表达可能是各型PCa发生发展各阶段的一个共同特征。由于PSCA具有特异性高表达于PCa组织的特点，其蛋白锚定在癌细胞表面而无胞外分泌现象，且在所有类型的PCa中（包括HIPCA）存在表达一致性，因此，PSCA可能是PCa免疫治疗的理想靶抗原，有良好的开发应用前景〔4，5〕。Saffran等研究表明前列腺干细胞抗原单克隆抗体可以抑制荷瘤小鼠肿瘤生长及转移，延长荷瘤小鼠生存期〔6〕。也有不同意见者认为PSCA蛋白在绝大多数前列腺癌中高表达，且其表达水平随Gleason分级、肿瘤分期增高而逐渐增强〔7，8〕。出现不同结果可能与所用方法敏感性及取材有关，并不影响PSCA作为免疫治疗靶抗原的特异性。当然，尚需进一步的动物试验和临床试验研究来验证PSCA作为PCa免疫治疗的靶抗原这种方法的安全性、有效性。8 E. Z, O" Y5 P% S

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　　Lam等研究表明PSCA在前列腺癌活检标本及转移灶中也有特异性高表达〔9〕，据此可用于鉴别诊断PCa高危患者，并且针对PSCA的单克隆抗体可以早期识别、诊断PCa。然而，PSCA要作为一种重要的工具应用于PCa的诊断仍需要通过进一步的动物实验和临床试验来验证。
      【参考文献】, O2 Z7 s# r& n6 v* T. _7 |4 Z
　　1  Lalani elN，Laniado ME，Abel PDMolecular and cellular biology of prostate cancer〔J〕Cancer Metastasis Rev，1997；16(12): 29 66- j, N: Z' J! l, U* |" J
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　　2  Reiter RE，Gu Z，Watabe T，Thomas G,et alProstate stem cell antigen: a cell surface marker overexpressed in prostate cancer〔J〕Proc Natl Acad Sci USA，1998；95(4): 173540- m3 r  `$ A7 d7 c
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　　3  Dannull J，Diener PA，Prikler L,et alProstate stem cell antigen is a promising candidate for immunotherapy of advanced prostate cancer〔J〕Cancer Res,2000；60(19): 552286 Q  s% B, P2 Q8 a

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　　4  Ross S，Spencer SD，Lasky LA,et alSelective expression of murine prostate stem cell antigen in fetal and adult tissues and the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate model of prostate carcinogenesis〔J〕Am J Pathol，2001；158(3): 80916# ]9 x: y# e8 L' ~0 f
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　　5  Ross S，Spencer SD，Holcomb I,et alProstate stem cell antigen as therapy target: tissue expression and in vivo efficacy of an immunoconjugate〔J〕Cancer Res，2002；62(9): 254653
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　　6  Saffran DC，Raitano AB，Hubert RS,et alAntiPSCA mAbs inhibit tumor growth and metastasis formation and prolong the survival of mice bearing human prostate cancer xenografts〔J〕Proc Natl Acad Sci USA，2001；98(5): 2658630 B6 J  @! z% e
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　　7  Gu z，Thomas G，Yamashiro J，Shintaku IP,et alProstate stem cell antigen (PSCA) expression increases with high gleason score，advanced stage and bone metastasis in prostate cancer〔J〕Oncogene，2000；19(10): 1288966 _& R! i0 i: K- X& e9 R9 G
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　　8  Han KR，Seligson DB，Liu X,et alProstate stem cell antigen expression is associated with gleason score，seminal vesicle invasion and capsular invasion in prostate cancer〔J〕J Urol，2004；171(3): 111721
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　　9  Lam JS，Yamashiro J，Shintaku IP,et alProstate stem cell antigen is overexpressed in prostate cancer metastases〔J〕Clin Cancer Res，2005；11(7): 25916

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