慢性粒细胞白血病的治疗进展 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:30 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：韩福梅作者单位：261400 山东莱州，莱州市第一人民医院血液内科
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      【摘要】  慢性粒细胞白血病（CML）是由于造血干细胞的恶性转变而引起的，以粒系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病。本文就近年来CML治疗方面的进展进行综述。
      【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素α STI-571 造血干细胞移植7 [  W* D9 C  U% O
   Advancement on treatment of chronic myelogeous leukemia

HAN Fu-mei.Blood Medicine of the First People’s Hospital in Laizhou,Shandong 261400,China; y, p  D6 T/ a$ {: k

［Abstract］Chronic myelogenous leukemia is a clonal hematopoietic stem cell disorder characterized by granulocytic leukocytosis and immaturity.In this review，we will summarize the new development in CML therapy and introduce how to make a treatment plan to a specific patient.
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［Key words］chronic myelogenous leukemia；interferon-α；specific tyrosinekinase inhibitor 571；hematopoietic stem cell transplantation4 Y" ]0 S5 a1 y2 F; `4 ~
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慢性粒细胞白血病（chronic myclogenous leukcmia，CML）是由于造血干细胞的恶性转变而引起的，以粒系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病。年发病率为1/10万，占成人白血病的15％～20％。各年龄阶段均可发病，以中年为主，男女比例为1.4∶1。近年来CML的治疗在以往的基础上有了长足的进展，现分别综述如下。' S( @; T2 q* V
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1传统的化学治疗$ _3 s/ b# [; x7 m7 N
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羟基脲（HU）及马利兰（BUS）作为CML的基础治疗药物，可诱导维持血液学缓解，但控制细胞遗传学异常的作用极其有限，且不影响病程进展。为了提高化疗药物的缓解率及有效率，临床常用多种药物联合治疗，达到了令人满意的效果。例如，阿糖胞苷（Ara-c）与米托蒽醌（NVT）方案，羟基喜树碱与阿糖胞苷（Ara-c）联合治疗高危CML患者等［1，2］。* z$ x8 m1 N; v' T
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2IFN-α
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IFN-α是目前治疗CML的主要药物，通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的表达，从而影响自杀因子（Fas）介导的凋亡，还可增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞更有效的识别。有报告显示20%以上的CML患者应用IFN-α后产生细胞遗传学的反应，且能延缓疾病进展及延长生存期［3］。其血液学缓解（CHR）率为70%～80%。细胞遗传学缓解（CCR）率为20%～40%，少数患者Ph阳性细胞可完全消失。高剂量组的血液学和细胞遗传学反应最好。国外应用IFN-α治疗CML，用药时间早，剂量普遍较大，每日300～500万u/m2，治疗时间在9个月以上。IFN-α用药时间小于6个月与大于6个月相比，血液学缓解率有显著差异（P

3STI-571（伊马替尼，格列卫）' }3 p0 T5 x& k8 E2 }# t
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STI-571是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂，该药的问世代表了最近几年CML治疗领域的重大进展。STI-571为 ATP竞争性抑制剂，通过竞争性与BCR-ABL ATP结合位点结合，阻断了ABL酪氨酸激酶及其下游分子的持续磷酸化，诱导CML细胞凋亡。1998年进入Ⅰ期临床试验，2001年5月被FDA批准在美国上市。根据2003年末的统计，全世界接受STI-571治疗的病例已超60000，现在中国国内已有相当多的病人开始接受该药的治疗。

自1998年以来，经Ⅰ期国际临床试验1000例以上的结果证明，STI 571对CML各期均有效。其CHR率和MCR率在各期分别是96%和64%，45%和33%，10%和18%，24个月的无疾病进展率是87%、49%、12%［4，5］。Ⅱ期临床试验近一步证明［6］，从血液学、遗传学和分子效应比较，单用STI-571对初治的CML患者疗效均优于经典的IFN-α 小剂量阿糖胞苷，口服方便、安全、不良反应小，能明显改善患者的生活质量，患者也易接受。另外与单用的化疗药物无明显交叉抗药，STI-571失效或抗药时，可加用或换用化疗药物。STI-571对CML各期治疗均优于传统治疗，其中对慢性期（CML-CP）疗效优于加速期（CML-AP），更优于急变期（CML-BP），所以越早治疗效果越佳，起效越快。有统计资料表明，25%以上CML-CP患者在治疗3个月可达到CCR。50%以上在治疗6个月达CCR，12个月时约39%患者达分子学上完全缓解［7］。目前有观点认为，达到遗传学或分子效应后，仍需持续服药，定期监测病情变化，包括遗传学和分子生物学指标。另外，如果长期服用可能出现耐药，其持久的疗效也有待进一步确定。9 x9 O5 x2 [  r; s! P
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4造血干细胞移植（HSCT）/ G  b3 v  g( w* [! ?8 j
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IFN-α治疗后CCR患者中大部分仍有分子生物学水平上的微小残留病变，格列卫需长期服药，花费巨大，所以对于条件合适的CML患者，HSCT是首选方案，并且可以治愈部分患者。

4.1异基因骨髓移植（allo-BMT）用于CML-CP的治疗发展较早，与传统化疗及IFN-α治疗相比，有统计显示［8］：约有50%以上患者获得较长生存期，且不伴有残余白血病细胞，无病生存率30%～70%，复发率15%～30%，遗憾的是HSCT受年龄、供者、病期、经济条件等因素的限制，仅约1/3患者有条件接受。
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4.2异基因外周血造血干细胞移植（allo-PBSCT）近些年，由于移植技术不断提高，报道allo-PBSCT移植成功的病例不断增多。对于年龄小于50岁的CML患者，有相关或不相关的HLA相合的供者，应选择allo-PBSCT。有研究证明，allo-PBSCT诱导缓解的关键是来源于供体的T淋巴细胞发挥免疫作用对抗白血病细胞。另外allo-PBS CT较allo-BMT造血重建快、免疫重建快。在慢性移植物抗缩主病（GVHD）的发生率中，allo-PBSCT较allo-BMT高，但急性GVHD的发生率与allo-BMT无明显差异。由于收集外周干细胞方便，供者容易接受。! T$ G4 G, C8 p1 {7 d5 _, R$ R7 z* F
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4.3自体造血干细胞移植（AHSCT）约有2/3的CML患者找不到合适的供体进行allo-PBSCT，但仍可进行AHSCT。AHSCT可依靠移植中回输的造血干细胞来源不同分为自体骨髓移植（ABMT）和自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）。已证实，在CML患者的骨髓和外周血中，含有一定数量的Ph阴性的正常造血祖细胞，特别是在诊断早期含量较高，应用体内或体外净化方法，收集患者的骨髓或外周血中干细胞进行自体移植，可暂时获得细胞遗传学的缓解改变，使其造血及免疫功能得以恢复重建，虽然不能治愈，但可明显延长生存期。
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5CML的中药治疗

利用中药治疗白血病可谓祖国医学的一大特点。砒霜是一味古老的中药，《本草纲目》早有记载“砒口大热大素之药，而砒霜之毒尤烈”，其化学成分为As2O3。近年来实验研究表明，As2O3可抑制CML细胞株的ABL蛋白激酶活性，通过凋亡作用使患者缓解。有人应用As2O3与格列卫联合治疗，使CML急性髓系病变的病人获得完全缓解［9］。: Z, i* t  u# }) w- ~

总结近20年来，CML的治疗手段及策略有了较大的发展，但在临床应用过程中仍存在不少的问题，比如化疗药物的不良反应及耐药问题，造血干细胞移植术中GVHD发生率较高等，均有待于我们不断的探索与研究。; c) X  B3 x  ~. N) X
      【参考文献】$ t( ~* d( n1 L: \: l, D5 d8 ]
1  Garcia Manero G，Faderl S，O’Brien S，et al.Chronic myelogenous leukemia:a rewiew and update of therapeutic strategies.Cancer，2003，98（3）:437-457.

2  Melo JV，Hughes T，Apperley JF.Chronic myeloid leukemia.HematoloRy，2003，132-152.
2 P  B0 l9 f) V& p

1 S/ w) _6 n) d
3  Zhu Q，Tan DC，Samuel M，et al.Fludarabine in comparison to alkylator-based regimen as induction therapy for chronic lymphocytic leukemia:a systematic review and meta-analysis.Leuk Lymphoma，2004，45（11）:2239-2245.

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4  Talpaz M，silver RT，Druker BJ，et al.Imatinib induces durable hematologic and cytogentic responses in patients with accelerated phase Chronic myeloid leukemia:results of a phase study.Blood，2002，99（13）:1928-1937.
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5  Sawyer CL，Hochhaus A，Feldman E，et al.Imatinib induces hematologic and cytogenic response in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis:results of a phase study.Blood，2002，99（15）:3530-3539.
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6  Talpaz M，Silver R，Druker B，et al.Imatinib （STI571，Gleevec） achives prolonged survival in patients with accelerated phase Ph chronic myeloid leukemia （CML-AP）:up to 36 months follow-up of a phase study.Blood，2002，100 （2）:163.$ U0 r- p  A& @
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7  O’Brein SG，Guilhot F，Larson RA，et al.Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.N Engl J Med，2003，348（14）:994-1004.

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8  Van Rhee F，Szydlo RM，Hemans J.long-term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase:a report from the chronic leukemia group for blood and marrow transplantation.Bone Marrow Transplant，1997，20 （7）:5532-5560.

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9  La Rosee P，Johnson K，Corbin AS，et al.In vitro efficacy of combined treatment depends on the underlying mechanism of resistance in imatinib-resistant Bcr-Abl-positive cell lines.Blood，2004，103（1）:208-215.

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