慢性粒细胞白血病的治疗进展

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作者：韩福梅作者单位：261400 山东莱州，莱州市第一人民医院血液内科
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) B. X2 F6 Q1 Q          【摘要】  慢性粒细胞白血病（CML）是由于造血干细胞的恶性转变而引起的，以粒系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病。本文就近年来CML治疗方面的进展进行综述。 ; ^2 L" q# p1 d1 F% l. ]& L  y
          【关键词】慢性粒细胞白血病 干扰素α STI-571 造血干细胞移植
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8 F4 ?) X. G4 \. wHAN Fu-mei.Blood Medicine of the First People’s Hospital in Laizhou,Shandong 261400,China$ \# d& i5 c% ?: A5 e8 g) z" m

7 o- F: n4 F2 _) k9 r［Abstract］Chronic myelogenous leukemia is a clonal hematopoietic stem cell disorder characterized by granulocytic leukocytosis and immaturity.In this review，we will summarize the new development in CML therapy and introduce how to make a treatment plan to a specific patient.
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& ]6 ^9 L2 h3 I- ^［Key words］chronic myelogenous leukemia；interferon-α；specific tyrosinekinase inhibitor 571；hematopoietic stem cell transplantation
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慢性粒细胞白血病（chronic myclogenous leukcmia，CML）是由于造血干细胞的恶性转变而引起的，以粒系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病。年发病率为1/10万，占成人白血病的15％～20％。各年龄阶段均可发病，以中年为主，男女比例为1.4∶1。近年来CML的治疗在以往的基础上有了长足的进展，现分别综述如下。
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$ g& i' P: o3 B; z1传统的化学治疗0 W' G: Y, h( c9 H) r
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羟基脲（HU）及马利兰（BUS）作为CML的基础治疗药物，可诱导维持血液学缓解，但控制细胞遗传学异常的作用极其有限，且不影响病程进展。为了提高化疗药物的缓解率及有效率，临床常用多种药物联合治疗，达到了令人满意的效果。例如，阿糖胞苷（Ara-c）与米托蒽醌（NVT）方案，羟基喜树碱与阿糖胞苷（Ara-c）联合治疗高危CML患者等［1，2］。: U6 u# f) m) s" z

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IFN-α是目前治疗CML的主要药物，通过直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的表达，从而影响自杀因子（Fas）介导的凋亡，还可增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T细胞更有效的识别。有报告显示20%以上的CML患者应用IFN-α后产生细胞遗传学的反应，且能延缓疾病进展及延长生存期［3］。其血液学缓解（CHR）率为70%～80%。细胞遗传学缓解（CCR）率为20%～40%，少数患者Ph阳性细胞可完全消失。高剂量组的血液学和细胞遗传学反应最好。国外应用IFN-α治疗CML，用药时间早，剂量普遍较大，每日300～500万u/m2，治疗时间在9个月以上。IFN-α用药时间小于6个月与大于6个月相比，血液学缓解率有显著差异（P
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5 S: \, n2 ~8 K. S8 f3STI-571（伊马替尼，格列卫）0 y" S$ m. ~' `$ q

% M; l; @! N$ Q* |STI-571是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂，该药的问世代表了最近几年CML治疗领域的重大进展。STI-571为 ATP竞争性抑制剂，通过竞争性与BCR-ABL ATP结合位点结合，阻断了ABL酪氨酸激酶及其下游分子的持续磷酸化，诱导CML细胞凋亡。1998年进入Ⅰ期临床试验，2001年5月被FDA批准在美国上市。根据2003年末的统计，全世界接受STI-571治疗的病例已超60000，现在中国国内已有相当多的病人开始接受该药的治疗。
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自1998年以来，经Ⅰ期国际临床试验1000例以上的结果证明，STI 571对CML各期均有效。其CHR率和MCR率在各期分别是96%和64%，45%和33%，10%和18%，24个月的无疾病进展率是87%、49%、12%［4，5］。Ⅱ期临床试验近一步证明［6］，从血液学、遗传学和分子效应比较，单用STI-571对初治的CML患者疗效均优于经典的IFN-α 小剂量阿糖胞苷，口服方便、安全、不良反应小，能明显改善患者的生活质量，患者也易接受。另外与单用的化疗药物无明显交叉抗药，STI-571失效或抗药时，可加用或换用化疗药物。STI-571对CML各期治疗均优于传统治疗，其中对慢性期（CML-CP）疗效优于加速期（CML-AP），更优于急变期（CML-BP），所以越早治疗效果越佳，起效越快。有统计资料表明，25%以上CML-CP患者在治疗3个月可达到CCR。50%以上在治疗6个月达CCR，12个月时约39%患者达分子学上完全缓解［7］。目前有观点认为，达到遗传学或分子效应后，仍需持续服药，定期监测病情变化，包括遗传学和分子生物学指标。另外，如果长期服用可能出现耐药，其持久的疗效也有待进一步确定。! [$ T* w- T( b5 w9 X) f

1 P$ B/ h+ Q/ z, b5 b4造血干细胞移植（HSCT）
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( i2 g9 g, R5 I0 v! JIFN-α治疗后CCR患者中大部分仍有分子生物学水平上的微小残留病变，格列卫需长期服药，花费巨大，所以对于条件合适的CML患者，HSCT是首选方案，并且可以治愈部分患者。
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4.1异基因骨髓移植（allo-BMT）用于CML-CP的治疗发展较早，与传统化疗及IFN-α治疗相比，有统计显示［8］：约有50%以上患者获得较长生存期，且不伴有残余白血病细胞，无病生存率30%～70%，复发率15%～30%，遗憾的是HSCT受年龄、供者、病期、经济条件等因素的限制，仅约1/3患者有条件接受。
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4.2异基因外周血造血干细胞移植（allo-PBSCT）近些年，由于移植技术不断提高，报道allo-PBSCT移植成功的病例不断增多。对于年龄小于50岁的CML患者，有相关或不相关的HLA相合的供者，应选择allo-PBSCT。有研究证明，allo-PBSCT诱导缓解的关键是来源于供体的T淋巴细胞发挥免疫作用对抗白血病细胞。另外allo-PBS CT较allo-BMT造血重建快、免疫重建快。在慢性移植物抗缩主病（GVHD）的发生率中，allo-PBSCT较allo-BMT高，但急性GVHD的发生率与allo-BMT无明显差异。由于收集外周干细胞方便，供者容易接受。# A- ^: F8 |) Q$ z$ w- m% T

# e$ _( Z0 ]+ L  e8 j+ ?4.3自体造血干细胞移植（AHSCT）约有2/3的CML患者找不到合适的供体进行allo-PBSCT，但仍可进行AHSCT。AHSCT可依靠移植中回输的造血干细胞来源不同分为自体骨髓移植（ABMT）和自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）。已证实，在CML患者的骨髓和外周血中，含有一定数量的Ph阴性的正常造血祖细胞，特别是在诊断早期含量较高，应用体内或体外净化方法，收集患者的骨髓或外周血中干细胞进行自体移植，可暂时获得细胞遗传学的缓解改变，使其造血及免疫功能得以恢复重建，虽然不能治愈，但可明显延长生存期。- s$ `$ i  B; T: d7 K
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5CML的中药治疗9 f0 e* W  ~/ E' @

9 r/ E! A% i! P" t. f9 B利用中药治疗白血病可谓祖国医学的一大特点。砒霜是一味古老的中药，《本草纲目》早有记载“砒口大热大素之药，而砒霜之毒尤烈”，其化学成分为As2O3。近年来实验研究表明，As2O3可抑制CML细胞株的ABL蛋白激酶活性，通过凋亡作用使患者缓解。有人应用As2O3与格列卫联合治疗，使CML急性髓系病变的病人获得完全缓解［9］。
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总结近20年来，CML的治疗手段及策略有了较大的发展，但在临床应用过程中仍存在不少的问题，比如化疗药物的不良反应及耐药问题，造血干细胞移植术中GVHD发生率较高等，均有待于我们不断的探索与研究。" E8 O0 ^# T/ ?, E. {  l. I( V
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