PNAS：发现哺乳动物控制再生能力基因-可使小鼠断耳重新长出

qingshui1985

神奇的P21，关闭这种基因，人体将可自愈并修复断肢、背伤甚至脑损伤进化的损失两栖动物能再生，但其他动物却在进化过程中失去了该能力断肢、背伤甚至脑损伤的自行修复在未来将成为现实。因为科学家日前发现了一种基因，该基因对这种近乎神奇的能力起关键作用。
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6 ?3 A* U: a+ E. d1 n科学家发现p21基因阻碍了人体的自愈能力，而这种能力在包括两栖动物在内的一些生物身上得以延续，但其他动物却在进化过程中失去了该能力。; X- y! s# h6 s  {! T) G2 {# C2 z+ f
4 b' K' ~; [! ?4 e
关闭p21开启再生
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$ J8 |7 z8 X: a6 [4 w来自费城维斯拓研究所的科研人员发现缺乏p21的老鼠获得了再生其受损或缺失组织的能力。与其他通过伤疤进行愈合的典型哺乳动物不同，这些老鼠通过形成一种胚基来帮助细胞快速生长。
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研究人员发现，p21的缺失导致这些老鼠的细胞活动更类似于胚胎干细胞而非成年哺乳动物细胞。这意味着它们将再生而非修复其躯体。该发现发表于《国家科学院学报》PNAS上,为组织再生与细胞分裂控制的关联提供了确凿的证据。) Q; k0 v( ^6 }# f3 J. W( i6 q

* V0 L" x) @; {/ Z5 C科学家们在耳部受损的老鼠身上关闭了p21基因，之后这些老鼠的耳朵再生了。
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任何治疗都可起效
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首席科学家艾伦·赫博·卡茨教授指出，“就像断肢的蝾螈一样，这些老鼠将会用健康的组织来取代那些受损甚至缺失的组织，而且不会留下任何伤疤。”! N3 f# F7 Y% O; [- r1 G; q  J
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“总有一天我们可以通过暂时失活p21以提高人体的再生能力。我们认为任何未来疗法都需要在治疗过程中暂时关闭受伤位置上的p21。这可能需要局部起效药物才能达成。而这将会把副作用降到最低。”（生物谷Bioon.com）
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原文：- r  `. @3 |% [, q  j
摘要：  U; Y9 z, f$ D  e7 o( S
Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice' v. X' N7 u6 f" B' O! ^
Khamilia Bedelbaevaa,1, Andrew Snydera,1,2, Dmitri Gourevitcha, Lise Clarka, Xiang-Ming Zhanga, John Leferovicha, James M. Cheverudb, Paul Liebermana, and Ellen Heber-Katza,3
! ^0 D$ k4 G) E8 h; R. ?
: j. X2 A, ]' Y' f( R8 Q& RAnimals capable of regenerating multiple tissue types, organs, and appendages after injury are common yet sporadic and include some sponge, hydra, planarian, and salamander (i.e., newt and axolotl) species, but notably such regenerative capacity is rare in mammals. The adult MRL mouse strain is a rare exception to the rule that mammals do not regenerate appendage tissue. Certain commonalities, such as blastema formation and basement membrane breakdown at the wound site, suggest that MRL mice may share other features with classical regenerators. As reported here, MRL fibroblast-like cells have a distinct cell-cycle (G2/M accumulation) phenotype and a heightened basal and wound site DNA damage/repair response that is also common to classical regenerators and mammalian embryonic stem cells. Additionally, a neutral and alkaline comet assay displayed a persistent level of intrinsic DNA damage in cells derived from the MRL mouse. Similar to mouse ES cells, the p53-target p21 was not expressed in MRL ear fibroblasts. Because the p53/p21 axis plays a central role in the DNA damage response and cell cycle control, we directly tested the hypothesis that p21 down-regulation could functionally induce a regenerative response in an appendage of an otherwise nonregenerating mouse strain. Using the ear hole closure phenotype, a genetically mapped and reliable quantitative indicator of regeneration in the MRL mouse, we show that the unrelated Cdkn1atmi/Tyj/J p21?/? mouse (unlike the B6129SF2/J WT control) closes ear holes similar to MRL mice, providing a firm link between cell cycle checkpoint control and tissue regeneration.

cypan

谢谢分享！

qingshui1985

回复 16# qizhi502
% {8 u  G' N* q( D+ t* a
+ o, p9 }" g( F! `7 j# h0 ^7 ~您提及的这条新闻我也听说过。8 o, ^7 N9 X9 \$ X- t4 e
不过本帖子提及的是敲除一些基于如p21，p53对再生的影响。所有我所举的实例都是再生相关的。低等动物也好高等动物也好，组织器官的再生实质上过程：) [, b4 u* G4 K% J* T
由大量不同类型干细胞→在某些信号作用下如p53干细胞不断自我更新，继而分化形成各类组织细胞，最后组成个体正常的缺少掉的组织或器官。4 I9 {: o! b9 l, K7 h  ^
而您提的是抑制p53对ips的影响。是另一层面。# U* s1 S- ^5 @3 }- u5 E2 i
已经分化的组织细胞→多能诱导干细胞。+ x* g$ ~" R2 ]2 s& v3 _+ v
$ e1 m( d+ \' [, S, h4 M5 k8 s+ \
可以看出，您跟我探讨的是不同的两种途径，其方向几乎是互为相反的。
% x9 C! H% h5 z9 `6 _3 o$ V+ Wp53在动物再生时候是必须的不能敲除的；而诱导干细胞时候，可以尽量抑制它。我个人感觉不但不是相悖的。反而可能是有内在的联系。
0 z6 v) r. \* K2 T更像是在正反两个方面说明p53的在促进干细胞增值、抑制退分化中的必要性。

qizhi502

回复 13# qingshui1985 " G& S7 G6 e; O5 E
ref：Hong, H.  Suppression of induced pluripotent stem cell generation by the p53-p21 pathway，2009，Nature

qingshui1985

3 t+ d0 Z1 A2 Z* Y, N/ x
* X3 u6 g+ |) P$ {8 R
回复 14# woaiIPS
: v( U/ I) c8 d/ d8 g, x* _6 S, _& O2 b4 ]# p5 U
现在关于干细胞的进化，实际也有很多没有搞清楚。干细胞基因是不是所有动物都保守的，如果不是，在哪些类群保守，在哪些缺失，为什么缺失？比如，为什么刺孢动物和涡虫有p53可以调控干细胞，到了果蝇里为什么没有发现呢？线虫呢？然而在脊椎动物，如哺乳类又有了呢？这些现象的深处原因还有待证实

woaiIPS

看来 进化的过程就是多了一些限制或辅助 保守基因的一些其他基因！

qingshui1985

又看了一下文献，发现我犯了一个常识错误。
. R( w, v- |! Q8 U2 n" \“|虽然在哺乳动物p53似乎对干细胞没有效果（在哺乳动物p53更多是调控肿瘤的）”是错误的。哺乳动物p53对抑制肿瘤和干细胞增殖都有作用。5 j2 G# d6 ^; e# b1 B
桑切斯证实了涡虫也具有抑制肿瘤和帮助干细胞增殖。涡虫一旦敲除了p53，干细胞不增殖而死掉了，因而哺乳动物p53也敲不得。

qingshui1985

回复 10# woaiIPS
" ~5 u4 z$ A; S" L: u% U6 I9 N; h. p. Y
我回复您的问题了，有空看看十一楼帖子。

qingshui1985

如您所说，高等动物确实存在几乎丧失再生能力的观点。所以人们去各种方法尝试哺乳动物的再生，或找ips，诱导出全能干细胞，并尝试改进效率，期待应用临床。
. R2 i' S/ S: O  b" G& ^无论是敲除p21也好，ips也好，都是一些尝试。 您有空可以看我的一个帖子，当然里面提到的是对ips的讨论。; T& P. B# M# x, C% M! [
http://www.stemcell8.cn/thread-30667-1-1.html; n/ c) D& d% U

  U  T# m: N7 O+ Z对小鼠p53,p21基因敲除，能够再生耳朵，是否安全，是否走得通，还需要慢慢去验证，即便有错可以慢慢改嘛。但抛开现在的负面影响，我觉得也可以说是一种不错的。虽然没有ips影响那么大。' j/ X. o3 I* c2 ^, w, R  Z
看了您的帖子的提的疑问，我尝试回答一下个人意见，不知您能否满意。5 f6 g5 A7 k* B+ p; N: t
对于敲除哺乳动物p53来开发再生，我的观点跟您一致。我也是反对的。
: B! Y9 X2 `; z虽然在哺乳动物p53似乎对干细胞没有效果（在哺乳动物p53更多是调控肿瘤的）。
: ]7 y; o1 k) Q! R) B但敲除p21，我不同于您的观点。我个人觉得是可以的。可以做一些后续研究。) M- B3 |9 `7 z+ ]" B

) N5 q, x1 m9 n# f对于水螅原生动物再生我不太熟悉。但是涡虫我倒是理解一点。因此拿涡虫的为例子解释您的问题。, g- _% T. z. t1 O
扁形动物是动物进化的主干之一。具有头尾，背腹，左右轴。其很多信号通路在两侧对称动物是保守的。如涡虫体轴跟其他很多动物如哺乳类一样与wnt信号相关。桑切斯实验室报道，上调或下调wnt，可以使得涡虫尾巴位置长出头，双头涡虫，或头位置长尾巴，出现双位涡虫。所以涡虫的很多特征或基因对于其他动物是有参考意义的。/ }" f4 f. j# W' `" `5 R0 k
08年的science。全文如下：: A  q2 U) j& K# w7 D- B0 R& ~2 v) y

$ w/ X8 g# F9 r! Hwnt RNAi 结果。" {+ O  W; L5 b# K+ K0 ?( A

; U6 m( b* L) S3 y' \实事上，涡虫的p53和p21已经有了报道，因而简要介绍一下:
. Y- x7 R% n5 G2 a0 W* ?) Q) u/ I( c: n! w
1涡虫里p53基因功能，今年在《Development》上已经被美国犹他州桑切斯实验室报道。涡虫有p53，但功能与哺乳动物不同。如果敲除p53，涡虫干细胞不能更新，最终就死掉了。可见它可以参与调控涡虫neoblast的更新。因而桑切斯认为可能是动物祖先p53是双功能的。是可以调控再生的，涡虫生存不可或缺的。
( R, K$ k3 U- \0 @8 \- C2.桑切斯尝试了三种涡虫，均没有发现p21。虽然在果蝇里有报道有p21，但是不受p53的诱导。
3 U& P5 g/ O' |. [$ J
1 O9 g$ m1 @1 h在涡虫里p53而不具有p21，看了这样的结果，不难发现p21与两侧对称生物的三个体轴关系不大。因而在哺乳动物敲除p21，如果有一些负面影响，也不至于像wnt那样，出现头和尾长错等体轴异常的现象。+ p: Q' \. g3 _8 g) s+ H! X$ ~
因而，不妨可以继续研究一下试试。
" Q4 d  D5 \7 I! u7 y) X7 X! j% f4 s
桑切斯提到：“Following DNA damage in vertebrates, p53 transcriptionally induces the cell cycle inhibitor p21Cip1 (Cdkn1a). Therefore, we searched the planarian genome for p21 homologs and found none. Similarly, we could not find a p21 homolog in the genomic sequences of two other flatworm species.”
; d- j% Y3 `  x# ^+ u- Z5 i1 T' I: m2 L% @. p* Z- M' q/ i4 O
这篇development全文如下。( u0 p) [# j, q# l# a: ?
Pearson, B. J. and A. Sanchez Alvarado (2010). "A planarian p53 homolog regulates proliferation and self-renewal in adult stem cell lineages." Development 137(2): 213-221.
" Z  j/ F- e( r- {% I        The functions of adult stem cells and tumor suppressor genes are known to intersect. However, when and how tumor suppressors function in the lineages produced by adult stem cells is unknown. With a large population of stem cells that can be manipulated and studied in vivo, the freshwater planarian is an ideal system with which to investigate these questions. Here, we focus on the tumor suppressor p53, homologs of which have no known role in stem cell biology in any invertebrate examined thus far. Planaria have a single p53 family member, Smed-p53, which is predominantly expressed in newly made stem cell progeny. When Smed-p53 is targeted by RNAi, the stem cell population increases at the expense of progeny, resulting in hyper-proliferation. However, ultimately the stem cell population fails to self-renew. Our results suggest that prior to the vertebrates, an ancestral p53-like molecule already had functions in stem cell proliferation control and self-renewal.

woaiIPS

大家 知道 越低等的动物 再生能力越强！花虫 原生动物 头掉可以再生 因此因为翻译是九头蛇！随着进化 再生能力下降壁虎蝾螈可以再生四肢但头不可以 到人了 几乎丧失再生能力！除了  \3 g, z; i. u" K  d5 B
特殊成体干细胞系！原因 是 什么那？原因是机体保护机制！为了防止癌化！P53 P21这种保护神，如果被KNOCK OUT 再生会强 但同时负面代价估计会很大：）