美国FDA肿瘤药物及生物制品审批简介

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美国FDA肿瘤药物及生物制品审批简介

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来源：中国医学论坛报   2010年10月19日   作者：美国食品与药物管理局（FDA）药品评价和研究中心 刘克 6 C# P  g! D# I7 ?8 x8 M0 N
关键词：FDA;肿瘤药物;审批 0 e" J( P' Q: H. J; o6 O$ J' i

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9 r$ C6 _3 W. |) n4 x　　刘克教授  
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( P9 u1 \- ?4 t3 q7 H5 y　　刘克，现担任美国食品与药物管理局（FDA）药物评价和研究中心肿瘤学药物产品部首席医学官员。　( F% N$ ]: N3 O) l: c

/ i7 v! B: s! _8 D  c1 V1 u2 Q/ W. O　　作者声明
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1 ]8 U& z; @6 I　　刘克教授教授声明，他对《海外专栏》的贡献来自旅美华人血液及肿瘤专科医师学会（CAHON），而非美国FDA。　
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　　在药物研发中，肿瘤药物和生物制品代表着发展最为迅猛的一个领域。美国FDA药物评价和研究中心（CDER）2007年度批准的12种新分子体（NME）中，有1/3属肿瘤适应证。药物和生物制品研发遵循发现新试剂、临床前研究、临床试验、FDA审批、上市后研究这样一套有序程序。美国FDA肿瘤类药物和生物制品审批过程有一些显著特点，本文将对此重点阐述（注：本文代表作者个人观点，不代表美国FDA或政府官方观点）。　
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  S" g' q9 K* T: ]　　不同研发阶段审评　
# _6 |8 R3 C/ n　　药物和生物制品研发一般分Ⅰ～Ⅲ期临床试验。临床前研究包括体外试验和（或）动物实验，以确保产品理论安全性并获得人体试验前的药理数据。临床前研究须遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）。所有人体临床试验则必须遵循药物临床试验质量管理规范（GCP，详细信息可浏览http://www.fda.gov/oc/gcp/guidance.html）。　
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. [' T( n& Z; C# h: m+ Q　　在审评Ⅰ期临床试验制剂时，FDA审评人员考虑以下因素：产品生产及鉴定、临床试验前安全性保证水平及临床研究设计。药品制造商通常会与FDA进行研究性新药申请（IND）前磋商，以明确数据是否已经足以用于评价上述因素。FDA对此亦出台了相关指南。IND递交后，所有数据会分发至临床部门及化工生产质控（CMC）、药理以及毒理等非临床部门的审评人员。非临床部门确定产品生产、鉴定及检测是否充分，是否有足够的临床前研究。临床审评人员则评价患者群体、剂量、给药方案、剂量增加、剂量限制性毒性和最适最大剂量、停药规则、安全性监控和评价以及知情同意书（如果递交）。审评人员间以及制造商间通常会有多次交流。FDA必须在IND递交后30天内决定申请流程是否继续。　
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　　对于Ⅱ期及Ⅲ期临床试验，审评人员集中考虑临床问题，包括：①方案设计，如患者群体、终点选择、对照选择（安慰剂或活性药物对照）、数据收集和评估、统计学分析计划以及疗效范围、把握度和样本量推测；②研究管理和执行，如研究地点、研究者手册、安全监测委员会（DSMB）、病例报告表（CRF）；③标签说明，如目前已有哪些治疗方法、研究获得支持数据的可能性。在研发各阶段，产品安全性评价持续进行。　/ o4 N7 D- _9 K
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　　为协助产品研发，加速对严重疾病治疗用药的审评，尽快满足临床需要，FDA还设置加速审批通道流程，旨在使患者早日得到重要的新药治疗。　
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　　上市许可审评　
, @; N$ G" ]& }$ W　　上市许可申请分两类：新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）。在申请者递交申请前，通常会举行预备会议讨论数据是否充分及格式是否正确。在申请递交后45天内，FDA将书面告知申请者申请文件是否完整。如果确定完整，FDA将受理申请，审评期从最初递交日期开始计算。　
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　　上市许可申请递交FDA后，根据申请类型有两类审评方式：①标准审评，按照标准流程完成所有方面的审评，FDA在受理后10个月对申请做出批准与否的决定；②优先审评，审评用时为 6个月。优先审评针对那些可以满足临床需求的产品，其与标准审评的差别在于FDA对有可能带来显著治疗进展的药品可投入更多关注和资源。这些治疗进展可表现为：①疾病治疗、预防或诊断有效性提高；②治疗相关药物反应消除或明显减少；③患者按方按量用药的意愿或能力明显增强；④在新亚组人群获得安全性和有效性证据，例如儿童。　
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( G" X8 }  i' g+ h. n% X/ @: C　　审评采用团队方式，临床审评人员与生物统计学家及其他部门审评人员密切合作。产品获准上市后，FDA必须在网上通告，审评简要报告须在48小时内公布，包括所有评审记录和决议信的完整决议文件须在30天内公布。　
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1 X% T* L& D/ m6 z' L　　FDA顾问委员会议　) Q8 Z; `8 q( h' S. R  J- U
　　当FDA决定某上市申请需要公众讨论时，FDA会选择相关专家作为顾问。这些顾问成员均为特殊政府雇员（SGE），并事先经过利益冲突（COI）筛选。一旦确定，FDA在公开的联邦登记库中预先发布会议议程和日期。任何希望在顾问会议听证期间发言的个人均需登记。制造商（申请者）和FDA的简报须在会议前公开。　7 f8 I4 M# t2 H+ W! b8 E6 D

' p6 z" r: B' }, i; O　　会议形式通常如下：申请者和FDA分别作报告，公众听证，顾问向申请者和FDA提问，委员会讨论FDA提出的问题，如有需表决问题则投票表决。顾问会议后FDA自行决定是否批准产品上市。　: v* ?; n. t9 F$ U
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　　孤儿病药品（Orphan drug）　& S+ G  x3 L+ O( M2 U+ t. D" b
　　对于治疗罕见疾病或对制造商要求太高的产品，少见病药品法案（ODA）授予其特殊的地位。要成为少见病药品必须符合以下标准：①该药物所针对疾病的美国患者数量少于20万，如为疫苗、诊断药物或预防药物，则须美国每年使用人数少于20万；②若患者或使用者超过上述人数，则须合理预计的药物销售不足以收回药物研发成本。少见病药品制造商可以享受免税及销售鼓励政策，包括：免除制造商为获得规定数据而开展临床研究的税费、获FDA批准后享有7年独家销售权。若某药品曾作为罕见疾病用药，则其作为处方药申请上市后将不能向处方药用者收费，除非其申请中包含非罕见疾病适应证。　
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　　试验药物扩充应用　( B) @" }8 d- R+ P8 U
　　FDA正在修订规定以将试验新药扩充应用于治疗。最终法规将使现有规定更加明晰，并增加扩大应用种类。根据最终法规，试验新药扩充应用适用于个体患者（包括急诊）、中等规模患者人群及治疗方案中或试验新药治疗申请（IND）中的大规模人群。最终规定旨在使罹患严重、即将致命的疾病或缺乏其他治疗选择的患者以及可能获益的患者有更多机会获得试验新药。FDA同时还出台了IND中试验新药收费规定。
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　　药品和生物制品研发是一个涉及很多环节的有序流程，学术机构、制造商及管理部门都参与其中。在产品研发的整个周期，产品鉴定以及人体安全性、有效性检测等环节均存在很多挑战。FDA有严格的审评途径及其他积极措施，其目标就是协助产品研发，应大力提倡及早并经常与FDA接洽。——刘克　$ A6 X' O8 X; U! @6 u- S