路在何方：干细胞研究与再生医学

细胞海洋

来源 生物谷
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石桂来
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随着科学技术的进步、生活水平的提高及医疗条件的改善，人类的平均寿命显着增加。由于机体的自我更新能力随年龄增长而下降，因此人口老龄化不可避免伴随着各种退行性疾病的普遍发生，如心血管疾病、糖尿病、老年痴呆症等。打个比方，人体就像一台机器，出生相当于机器出厂。伴随着这台机器的使用，组成机器的零件会发生不同程度的磨损，而且使用时间越久磨损程度越厉害。机器出故障了就需要零件来修理。遗憾的是，组成人体这台机器的零件很难获得，器官移植的来源一般是死者捐献的遗体，远远满足不了日益增加的需求。干细胞的发现为解决这一难题提供了全新的手段。
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干细胞是一类特殊的细胞。它们可以自我更新，并且可以分化成特定类型的功能细胞。根据来源的不同，干细胞一般分为胚胎干细胞(embryonic stem cells)和成体干细胞(adult stem cells)。胚胎干细胞可以分化成体内所有类型的细胞，而成体干细胞可以分化成相应器官的所有类型的细胞（如造血干细胞可以分化成造血系统所有类型的细胞）。因此，可以先将干细胞分化成特定类型的功能细胞（如心肌细胞、胰岛细胞、神经细胞等），再将这些细胞移植到病人体内，替代损伤的组织，这就是再生医学的基本原理。与传统的药物治疗相比，细胞治疗具有以下优势：药物治疗往往通过干预某些信号通路来发挥作用，而细胞治疗则是用健康的细胞替代损伤的组织，更能从根本上治愈疾病；某些疾病尤其是退行性疾病，传统的药物治疗很难发挥作用，只能依赖与细胞治疗。干细胞研究和再生医学给治疗退行性疾病带来全新的手段和希望，引起各国政府的重视和大众的关注，在全球掀起干细胞研究及应用的热潮。随着全球老龄化的问题日益严重，细胞治疗必将成为未来医学的主流。0 w3 Q+ S( Q$ }) `0 U

$ h- c/ q& w  W' }, N+ H* B本文简单介绍干细胞研究与再生医学的现状、干细胞临床应用需要克服的问题及该领域的发展趋势，分为多能干细胞和成体干细胞两个部分。
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多能干细胞与再生医学
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人类的发育始于受精卵，在早期发育的胚胎中存在一类多能性细胞，这些细胞将发育成组成人体的各种细胞。1981年，Martin Evans和Gail Martin分别建立了小鼠胚胎干细胞系，而该项成果也让Martin Evans和另外两位科学家获得了2007年的诺贝尔奖。1998年，来自美国威斯康辛大学的Thomson JA等人在science杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系。由于人胚胎干细胞系可以分化成人体任何一种细胞并应用于移植，为多种困扰人类的疾病提供了全新疗法，因此该研究立即引起科学界巨大轰动，开创了干细胞研究的全球浪潮。2006年，日本京都大学教授山中伸弥（Shinya Yamanaka）等人在Cell杂志上报道通过转染四种转录因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc）将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）。该方法解决了传统方法建立病人特异多能干细胞的致命缺点（效率低，需要大量卵细胞；建立胚胎干细胞系需要破坏胚胎，引起道德伦理争议；目前尚无人的核移植多能干细胞建系成功的报道），立即在全球掀起iPS研究的浪潮，而山中伸弥也成为诺贝尔奖得主的热门人选。! o( m7 d9 X7 a5 D8 J- [. q& G! N( \
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从人胚胎干细胞建系成功之初，科学家们就尝试将这类细胞分化成有功能的细胞。通过模拟体内发育过程，目前科学家们已经可以将人胚胎干细胞分化成多种细胞（如神经元，心肌细胞，胰岛细胞，血细胞等），甚至可以得到类似体内组织的结构，并在多种动物模型上验证这些分化得到的细胞是有功能的。通过组织工程的手段，即将这些细胞种在生物材料上，可以进一步获得组织甚至是器官，目前已经可以获得人造皮肤、人造膀胱等。; x5 {5 p" i. F4 i. l

2 [* X4 t5 ]3 T# Q, s0 k. @- O" D# X2009年，美国食品和药物管理局(FDA)批准加州的生物技术公司杰隆（Geron）开展世界上首例基于人胚胎干细胞的临床试验。该公司首先把人胚胎干细胞分化成运动神经元，再将这些细胞移植到10个左右的瘫痪病人体内，并观察这些细胞能否恢复损伤的脊髓的功能。目前，该研究仍在进行中，估计不久的将来该公司会宣布这项试验的结果。最近，FDA又批准另一家公司（Advanced Cell Technology）开展另一项人胚胎干细胞的临床试验。在这项研究中，科研人员将把人胚胎干细胞分化成的视网膜细胞注射到10个患有视力障碍的病人的眼球内。近期，法国批准了该国第一例人胚胎干细胞的临床试验。George Pompidou医院将尝试用人胚胎干细胞分化成的心肌细胞治疗心脏病。未来几年世界范围内将会有更多的基于人胚胎干细胞的临床试验。% u# s' v  x- `
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然而，要实现多能干细胞的普遍应用，需要解决一系列问题。首先，基于人胚胎干细胞的治疗会引起免疫排斥，虽然iPS技术可以有效解决这一问题，但个体化治疗有成本太高、周期较长等缺点，折衷的方案是建立覆盖整个人群的iPS细胞库。其次，现有的人胚胎干细胞的分化方法效率不高，残留的未分化人胚胎干细胞移植到病人体内后有长畸胎瘤的风险，因此需要进一步优化现有的分化方法。再次，大规模的治疗需要大量细胞，而现有的人胚胎干细胞的培养方法费时费力，需要开发基于生物反应器的批量培养体系。最后，理想的细胞治疗是移植体外培养得到的组织甚至是器官，而目前这方面的报道很少，将来需要将干细胞技术和组织工程结合起来，通过将人胚胎干细胞分化成的细胞种在生物支架上，得到人造组织和器官。
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20世纪初就有科学家提出"干细胞"这个概念，然而直到1963年，才由加拿大研究员Ernest A. McCulloch（最近过世）和James E. Till首次通过实验证实干细胞的存在。他们发现小鼠的骨髓细胞中存在可以重建整个造血系统的细胞，即造血干细胞。经过近50年的研究，造血干细胞是目前研究得最清楚的干细胞，为其他干细胞的研究领域提供许多指导性意见。迄今为止，人类陆续在其他器官中发现成体干细胞，如大脑、小肠、皮肤等。
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最早形式的器官移植从本质上来说其实是干细胞治疗。早在1957年，Edward Donnall Thomas等就通过骨髓移植治疗白血病。经过几十年的发展，造血干细胞移植已经成为治疗白血病的有效手段。& }% ?& P: e" V6 Q$ @
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目前另一种很有应用前景的干细胞是间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC），最早从骨髓分离，后来又报道可以从其他组织获得。与胚胎干细胞相比，间充质干细胞具有以下优势：可以从病人自身分离，没有免疫排斥的问题；培养比较简单，容易获得大量细胞。间充质干细胞可以分化成脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞等，将间充质干细胞分化成的骨细胞和软骨细胞种在生物材料上可以获得人造骨和软骨，并在动物模型上显示良好的治疗效果，估计不久的将来就可以应用到临床。间充质干细胞另一项重要应用是通过调节免疫反应治疗自身免疫性疾病（多发性硬化症、系统性红斑狼疮等）或用于骨髓移植引起的移植物抗宿主反应的治疗，迄今为止已开展几十项这方面的临床研究。从目前得到的结果来看，疗效显著，但需要进一步阐明其作用机制。! j. J7 @/ s. b8 m8 L

7 Q( v3 Y& k8 N成体干细胞的研究还处在起步阶段，目前主要集中在发现成体组织内的干细胞及其调控机制。从长远来看，将来有可能做到通过小分子动员组织内静息的干细胞，以治愈损伤的组织。由于某些组织内缺乏干细胞，成体干细胞的应用有一定局限性。今后的趋势是将多能干细胞和成体干细胞的研究结合起来，为临床服务。* H; T) O: V& u% f4 a, F

. T3 s0 r; Z: N- E( E" ~6 G总的来说，与很多成熟的领域相比，干细胞研究还处在初期阶段，离常规应用还有很长的一段路要走。鉴于再生医学的诱人前景和干细胞技术的飞速发展，相信干细胞治疗在不久的将来一定可以实现。) P2 e( i% n( }  L& ]3 w

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干细胞研究的路在何方一定程度上决定了再生医学的道路，但干细胞研究的路未必就等同于再生医学的路。即便把干细胞和再生医学连在一起说“路在何方”，也应该从基础研究、转化研究、临床应用、产业化角度来看路。比如，不解决干细胞和再生医学特有的，不同以往任何医药进步的“转化研究”环节的难题，就看不清“路”。这好像个岔路口。回头看，干细胞研究成果尤其是新的概念层出不穷，往前看临床应用和产业化举步维艰，关键就在这个“转化”过程上。这个过程又涉及了研究与临床实验的有效结合，研究机构与临床机构及产业机构之间的有效合作，监管机构以及投资界的理性有效参与，甚至公众合理的期待与耐心配合。单单从“科研”的角度来说干细胞和再生医学“路在何方”，比如所谓克服免疫排斥反应、成瘤性克服，大规模制备，体内直接调控技术等，也还都是“概念证明”层面，也必然要经历这个“转化”阶段，而且越来越多的新“概念”为转化过程带来的问题比提供的思路更多。! x) S# g( r; P8 o5 r# T

8 S$ n. T: X  i) J7 _# q; c; v8 {2 b而且，从现实的可能图景来看，说干细胞或再生医学的未来之路决定于几个关键的技术方向是相对简单化的想法。干细胞之所以如此热，是因为它具有涉及几乎所有人类疾病的潜在价值，而人类疾病种类和状态千差万别，干细胞本身价值的实现方式也必定是百花齐放，而不可能是某几个“大力丸”包治百病。胚胎干、成体干、iPS；细胞治疗、因子作用、癌症干突破、制药应用；心脏病、神经损伤、糖尿病、甚至某些罕见遗传疾病或眼科等器官疾病，从哪里最先有突破，这是“路在何方”的另一个现实问法。
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% X% t, G' D9 u, U( U6 t3 R7 T; ]从干细胞再生医学发展的主要驱动力来说，科学界的研究与进一步参与转化甚至应用产业化、政府出于社会经济效益动机的资助模式、管理模式、现有生物医药产业（生物科技和制药业）的态度和参与方式、投资界的认识和切入点，消费者和媒体的水准提升等，构成了影响干细胞研究和再生医学发展的大背景大框架。谈干细胞再生医学之路，不能不从这个大框架里的各种力量之间互动关系和模式来考虑。
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! ~! l2 t# D3 O干细胞再生医学被认为是个全球全人类的事业，各国各地区在科研、应用、产业、政策、市场等方面的基础与条件不一样，走的路一定也不同，这将在很大程度上影响整个国际干细胞再生医学版图和发展之路。比如，国家科研投入、体制、监管模式和产业推动将在很大程度上决定转化过程，进而决定市场价值。
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: D6 J* Q0 k' |2 I对干细胞与再生医学研究者而言，从科学的角度有几个关键的“路障”(road blocks)必须克服，这是“研发”之路在何方的思考。但科研的目的是为了应用，看不清路会事倍功半，所以看路不妨看的开一些。# A8 _6 O/ Q' j0 M# ~
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