iPSC：无新事可报，便是佳事可喜（No news is good news）

tpwang

发几句感想。
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No news  is good news这句英文可以有两种读法。其一，none of the news is anything good，没什么消息是好的消息。其二，without news itself is a good thing，没消息来就是好消息。其实，意思差不多。一般翻译为“没有消息就是好消息”。钱钟书先生的翻译可称信达雅：无新事可报，便是佳事可喜。这话大可用在最近一段时间的iPSC研究上。, `# k; Y5 u& b) g
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iPSC自96-97年红遍了全球，连一些对生物医学与干细胞一窍不通的朋友都会问“你们做皮肤干细胞吗？”很多老百姓以为iPSC最初用了皮肤成纤维细胞，所以就把iPSC这拗口的科学术语简化成了皮肤干细胞，也符合人们的文化幻想。也是由于“低门槛”的特点，iPSC成了人人可以染指，指向无限前景的顶级科学宠儿。手段花样翻新：四因子、三因子、两因子、单因子，逆转录、慢病毒、腺病毒，化学小分子、蛋白、mRNA、miRNA；来源各种各样：胎儿成纤维细胞、皮肤成纤维细胞、神经干细胞、生殖细胞、血液细胞……；可以分化为各种各样的靶细胞，直至生出尽管有毛病的老鼠；可以建立一系列疾病的细胞模型……；可以没有免疫排斥反应；可以不受（胚胎）来源限制；理想的“个体医疗”模式；生物可塑性（重编程）的终极证明；再生医学的梦幻武器……。其实，iPSC的头五年，可谓风光无限，那时候是whatever news is good news。在干细胞领域，iPSC有点类似现在的iPad，成了一个非常有趣的application平台，大家人手一台，玩得是不亦乐乎。
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英文中还有一句很常用的话叫做：if it's too good to be true, it's not true。这话也有几种说法，比如还可以说：if it's too good to be true, perhapes it is。意思类似，不同的语气语调语境而已。就是说好的令人难以置信的东西，往往是无法相信的东西。中文里似乎没有完全对应的俗语，放在特定语境中类似“便宜没好货，好货不便宜”，把“便宜”理解为广义的“得来太容易”、“好得像梦一样”，也就粗类too good to be true。任何事情都是如此。iPSC这些年就是有点好得令人难以想象，容易的令人难以置信了。天下不可能有这么容易的好事。所以，初级的热闹过后，必定会揭出来各种麻烦，各种毛病。效率低下到几乎是随机现象的程度，病毒转染的潜在风险，肿瘤因子的风险都还是“技术问题”，而来源细胞表观遗传记忆、基因拷贝数异常、表观遗传变异、染色体异常genomic changes are going to be a big deal to the FDA。现在又有迹象说iPSC的免疫排斥豁免权可能也不是确定的。有人认为这是iPSC本身的致命缺陷所致，这个致命缺陷可以有多种理解，从比较轻的技术障碍到本质的人造恶劣性。有人认为这是科学研究上的“七年之痒”，学习曲线上的“平台效应”，长跑中的心肺功能的“墙壁效应”，生命的阵痛或者黎明前的黑暗。无论如何，起码是一种reality check。所谓期待越高，失望越大；捧得越高，摔得越重（尽管还不好说能摔到哪）。往好里说，期望越高，（需要付出的）代价，（需要克服的）障碍越大吧。  r2 e9 O4 Q, b; d

$ L6 j4 v; h* Q' R# j8 R说得客观一些，iPSC为代表的生物可塑性的本质到底是什么，重编程的机制和机理到底是什么，现在观察到的现象到底在潜在的重编程本原里是个什么位置，细胞可塑性与肿瘤的共性与分野到底在哪里，技术上能够做到什么程度的效率，重编程技术多达程度上依赖和模拟发育过程，都是在这几年iPSC大篷车赶集的过程中没有得到很好考虑和认真分析的事情。往科学知识的发表和积累层面上说，科研成果发表的“抽屉效应”或“publication bias”在iPSC热中，有多大个分量，估计不会太小，也很少见讨论其潜在的价值。Proof of Principle其实也是有层次的，万分之一的现象算不算原则证明，不能一概而论。即使算，算不算技术可行性证明，一定不算。不认真全面地考虑这些基本问题，现在的抢发文章属于典型的“埋头拉车不看路”，google的翻译是Road cars do not look hard at pulling。忙中必有错，欲速则不达是必然的，所谓who acts in haste hath ill speed。单从做事而言，出错是不可避免的，要避免的是不去想可能错在哪里，为什么错。科学家以及科学界也不可避免。其实这是最令人担忧的事情。iPSC出事至今的半年时间里，关于iPSC各种问题的认真讨论思考很少，大多是简单地黑白两分，直觉的站队划线。比如可称为iPSC家园的Nature，今年以来发表的几篇评论，从Flaw in inducedstem-cell model，到The dark side of induced pluripotency，再到The growing pains of pluripotency，只有罗列相关研究、复述不同意见，不见深度分析，冷静判断，好像是在给大众媒介发中宣部的标准新闻稿似的。而领域中的专家综述与评论，也很少触及上述本质问题，就事论事，属于增加标准影响因子的综述范文。难怪这些年iPSC甚至影响到整个干细胞研究领域给人的感觉是越来越成为一个技术、工程项目，而不是对现象的科学本质的解读。% g5 y; i. \- T9 ~2 P" \
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也许，iPSC现象有其他的价值，为其他现象铺路，比如直接转分化，比如半路转分化等。换句话说，iPSC可能是终极解读生物可塑性奥秘的一个台阶，或者是一个必要的弯弯绕，一个中间过程等。从事物实际发展轨迹的角度来看，再生医学这么宏大的事业，起码现在看来不大可能直接了当建立在单一技术之上，套用俗语，山河大地不可能坐在针尖上。从可操作性，风险规避上来说，四面围攻八音交响的条条大路策略也是好过走独木桥的赌博。从这些意义上来说，各种研究的此起彼伏，也是正常的。胚胎干未必就过时了，直接转分化还没到高潮，治疗性克隆也许有复苏的价值，而最早用在临床和有可能产业化的应该是成体干细胞吧，那不是还有不要细胞的细胞再生医学梦想。
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. |* M# D) e. {8 O但科学研究本身也是个社会事业，也有其组织，有人有需求。所谓科学家也要吃饭，也要“争宠”。政府要政绩，产业界要概念，民众要希望，媒体要热点。干细胞尤其是近些年的iPSC，作为各国政府的重大资助项目，地位直可以与核聚变、清洁能源、航天飞行等相媲美。这里面有多少是忽悠成分，有多少是没道理的忽悠，多少是有道理的忽悠，多少是可以避免的忽悠，多少是无法避免的忽悠，多少是有意的忽悠，多少是无意的忽悠，不好说，也没法说。科学本身从理念上是无功利的，纯真理的。而从科学的社会性上来说，是无法超越社会以及作为社会上层建筑的政治性的。从科学家来说，也是人，也需要光环，需要“事业”，需要实现“自我价值”。研究项目的设置，资源的竞争，成果成就的动机，人的从众趋向，科学、科学家也不可避免，有些方面可能更甚。就好比说，要讲现实，天下事物莫比金钱。比尔盖茨有句名言说未来的新技术方向，大约叫做跟着金钱走，也就是说跟着投资走。大体上的意思，钱的流向就是方向，money talks。目前的干细胞尤其是iPSC，还是政府在科学家的“建议”下先期投入，以期诱导市场投资进入，最终变现。这是个商业考量，但与科学技术的发展息息相关。从这个意义上来说，iPSC未来的命运，也许不在科学家手里，而是在市场手里。  p1 l, `, e! D  M

! Z7 V- Q$ m/ @! B. z  u也许二十年再回首，再生医学，风光无限在险峰。重编程，无数英雄曾折腰。一笑。

tpwang

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哈哈，谢勘误。

tpwang

cicadacjk 发表于 2011-5-22 23:22
2 `7 N9 b" R2 N0 ]1 j9 w回复 genedu 的帖子
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+ U" s& i( S6 g, ^+ V  @1 h你说的这些人，有些我倒不敢苟同

5 t, t9 q$ j, \! R/ O$ g文章越多越容易水，这尤其表现在特定研究方向的初期，有点新意就捏巴捏巴就能发表，有点data massage的意思，数据马杀鸡，这恰是一些大实验室能做的事。要说手段，早期四因子时Yamanaka来源的似乎比较可靠，威斯康星要来的大家都觉得弄不成。也见事无必固，因地因时而异。Yamanaka去年发表了关于L-Myc的一些结果，似乎着意要找出一种高效无害的Myc方法。即使是更着重于应用，感觉好像有些故意藏东西。日本人对这个东西不会打算在发表研究成果上与美国人一较高下，而是闷头要在应用技术和产品上掌握制高点，连专利都不像想象的那么多。同意对George Daley的判断，iPSC最热时领头强调ESC的“金标准”地位的大人物里他是喊得最响的之一。每次iPSC有毛病揭出来，老兄总要出来就其潜在负面作用发表点很有意思的看法。比如对最近的iPSC免疫性研究：I think it goes to the heart of the issue of how ignorant we really are in understanding these cells。这话说得很有趣。
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tpwang

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5 u' u: N* `/ _5 l0 K“但重编程的机制及其过程显然需要从更为广阔的角度来考量，其与发育过程的关系，细胞可塑性，信号通路的调配以及其它能揭示生命活动中更深层次规律的东西。”
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% A+ z( O: G  @" C2 V这个很赞同。目前说“机制”还都只是试图发现重编程可能涉及的层面以及一些初步的关联，如果可塑性确实存在，其生物进化上的意义不能不考虑。只有搞清楚了可塑性的本质，才能科学地设计重编程的手段。当然，现实过程一定是交互促进的，越来越多的重编程现象有助于逐步深入理解可塑性，反过来同样。iPSC作为一种手段，对生物生命本质及其过程的理解无疑提供了一个前所未有的平台。至于其可实现的潜能，未来应用的价值，还需要看。