iPS——皇帝的新衣（the Emperor's New Suit）

sunsong7

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3 ]/ @4 W( l9 X8 u  ?/ H       诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）最初是日本人山中申弥（Shinya Yamanaka）于2006年利用病毒载体将四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞（ES）的一种细胞类型。随后世界各地不同科学家陆续发现其他方法同样也可以制造这种细胞。自此iPS开始了“裸奔”，2007年、2008年和2010年美国《科学》杂志都以iPS细胞倒转“生命时钟”为名将其评选为年度十大科学突破。9 q# h3 ]8 D  A5 g

& g: z( `, t# r2 N9 J& v7 m2 x; O      随着细胞重编程技术的不断发展，中国政府对此也引起了空前高度重视，科技部在“十一五”和“十二五”国家自然基金、“863”、“973”和“新药创制”等重大专项连续投入巨资启动“重编程干细胞（iPS）”的重大研究计划，现今 iPS风光无限，重现了当年“LAK细胞”和全民“打鸡血”的热烈景象。' {2 _' T, i( G9 B$ C
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       开展iPS研究的初衷是“寻找合乎伦理道德的胚胎干细胞替代品”，本人以为iPS的贡献在于改变了细胞发育的时空顺序，对丰富教科书和理解癌症的机理有一定的理论价值。但事实上，iPS既不能完全替代ES做为病理研究模型，更不能为临床应用提供安全的细胞：; L- [* O9 a2 T) ~' m4 j

& T9 h% E% j1 ^% i$ ?) }2 k3 u% D1.   iPS将已进入死亡程序的成体细胞永生化，违背了生物发育的自然进程，是一种畸变的“非自然”细胞，它的安全性问题往往不是在有限时期内能够判断的，譬如iPS将“发育时钟拨回”并不一定是“返老还童”，Dolly羊研究告诉我们iPS或许是从“小大人”直奔“老年”；
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* {2 Q6 B: u# r6 u  J2.   iPS具有致瘤性，“畸胎瘤实验”是检验细胞重编程的金标准，也有人指出“iPS是人造肿瘤”；
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3 o1 F' y# ~% V3.   iPS存在表观遗传缺陷，与ES细胞相比iPS细胞中数百个基因存在异常表达；
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& ~8 m, f+ C2 c# l4.   iPS保留对起始细胞“记忆”，处于年轻态的ips其实并没有完全脱胎换骨，利用ips定向诱导分化后，发现ips会出轨，而且分化方向赫然是原初组织；
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5.   自体iPSC分化细胞也会引起免疫排斥，自体细胞不发生免疫排斥曾是iPS个体化治疗的杀手锏，但近期研究表明iPSC分化细胞中的一些异常基因表达可以诱发T细胞相关免疫反应；5 r' W6 j: _0 z/ g+ A1 g) ?

% U0 X* [* e4 E4 i3 L! ]6.   iPS个体化治疗方案的细胞供体和受体是同一个人，病人生病就意味着他的基因可能出现了问题，iPS的基因也可能存在同样问题，拿病态基因的细胞能否给病人治好病？
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# I+ Y: j- g+ ~$ [7.   虽然iPS作为体外实验模型有一定的方便性，但还表观遗传特征的差异使其无法完全取代ES细胞；
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8.   近两年通过非遗传性物质导入的转分化技术的实现也使iPS显得多此一举；
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, ?$ C# V7 V, @/ i9.   iPS仅仅解决了ES采集时的伦理问题，而多能性干细胞的伦理问题远不止这些；: j/ j$ Q* d, v
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10. 供临床用的细胞要求尽可能避免过多的体外操作，iPS要经历“分离、纯化、扩增、诱导去分化、筛选、建库、扩增、诱导定向分化、筛选、扩增、细胞制备、传输、复苏、配制”等体外过程复杂而又漫长；细胞世代数过高会对细胞的遗传稳定性、表观遗传特性和生物学特性都构成了极大地不确定，细胞衰退或恶变的机会大大增加；去分化、诱导分化及筛选操作效率低下，过程难以控制且难免有“漏网之鱼”；如果吴将未分化、不完全分化、不正常分化细胞植入病人体内就意味着威胁；iPS的体外操作过程中需要使用病毒、生长因子、抗体、酶、动物血清、抗生素等多种外源因子，给过程及制品质量控制带来空前的难度；
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: G' y+ {+ |: j3 r9 l# g: e11. 技术日渐成熟的间充质干细胞（MSC）有望实现当初对ES和iPS细胞的许多愿望；
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12. 一些证据表明干细胞移植主要是通过“旁观者效应”发挥作用，对于多种疾病来讲，并不一定（或者根本不）要将干细胞在体外诱导分化出特化细胞进行移植，体内微环境的改变可激活内源性干细胞进入细胞周期和定向归巢。人工胞外基质（aECM）等有望实现未来干细胞治疗不使用外源干细胞植入（cell-free）；3 w+ L+ d! U- N' J. w% j
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       科学探索无禁区，毫无疑问iPS的探索可以解释出一些重要的科学规律，丰富人类对生命的认识，从这个角度来说iPS研究是有价值的，在社会经济条件能够承受情况下做适当的投入时无可非议的，但要要适可而止；将iPS科学成就转化为应用技术或产品是另一码事，一项技术能否应用于临床除了有效性、法规、伦理外以外，还必须具备质量可控性、安全性、经济可行性和技术经济可行性，iPS显然难以通过后面几项评价。iPS尚不具备转化成临床应用技术或产品的条件，目前阶段在应用技术开发领域过多的投入是浪费。
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9 B! t% v; Q6 s9 I: i/ R      个人认为美国吹嘘iPS有些别有用心，当年前苏联就是被一个子虚乌有的“星球大战”计划拖垮的：" I2 |# J! B* ~0 j( [! r6 M; a
      美国前总统里根当年宣布的这个计划煞有介事地宣称，美国将在太空设立三道激光“防线”，以抵御可能遭受的核攻击。前苏联信以为真，先后投资数千亿美元，以求也搞一套“星球大战”体系，结果人才两空。数年后，美国政府宣布，“星球大战”计划是为了欺骗前苏联政府白花钱的一个诡计，美国从没有为这个设想投资过一分钱。
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李泽中

不能抹杀iPS的历史功绩，不能忽视iPS带来的对细胞命运的新的认识，不能越过iPS而妄谈各种转分化，不能因iPS婴幼儿发展阶段的一些瑕疵而全盘否定，虽然我们不能准确预测iPS前途，但作为探求生命奥秘而迈出伟大的一步，iPS会成为生命科学历史中的奇葩。

临床干细胞

中国今年投了二十个亿给干细胞，但却是给的间充质，而不是ips，至于什么“美国的诡计”之类的话，可能是楼主想多了，山中伸弥发现四因子诱导之前，全世界就在搞细胞重编程因子了，只不过让山中伸弥第一个发现而已（他是在五十多个候选因子中反复组合实验），他不发现，也会有别人发现

jun8013

十二五投的20亿主要是临床规范吧

huangcong1988

楼主一些观点具有一定的正确性，但可能有些想法还是有些自我，现在对于ips的研究很热，一方面可能有炒作跟风的原因在里头，另一方面，ips的产生机理跟机制确实还未弄明白，世界范围内研究ips也不无道理，中国现在ips做得好的也没几家，周琪裴端卿高绍荣他们也在不断出成果，不能抹杀ips的正面影响

shiyi

对iPS也不能完全否定，毕竟是个新生事物，有缺陷是难免的。iPS对探索干细胞多能性、定向分化的机制还是有贡献的。

bathpp2007

     我想楼主应该换一个方向来看问题，如果ips不出来，估计转分化这件事就遥遥无期了，因为转分化技术正是应用了ips诱导过程中的方法使得细胞达到表观遗传极不稳定的状态来实现的，所以说没有ips就没有转分化。另外楼主所说的MSC，确实，这种干细胞群体已经研究了很多年了，但是用它来跨胚层诱导得到的细胞（比如“神经样细胞”）并不能完全解决我们所设想的结构和功能的重建，我们需要优化和摸索条件，这个时候，ips无疑是我们找条件的一条重要的道路。至于细胞外基质的问题，我认为这才是以后发展的方向：“干细胞治疗不使用外源干细胞植入（cell-free）”。怎样才能达到这个目的，ips的诱导成功无疑是一个巨大的进步，四因子也好，小RNA也好，蛋白质也好，说到底都是在改变细胞所处的微环境，“人工胞外基质（aECM）”不正是要构建这种微环境吗？这些成果不正是在为构建这种环境指路吗？所以，我认为ips的功绩是不可磨灭的！

shuixiao

iPS是一个新兴的事物，凡事都应该从正反两个方面去看待。iPS给了人们很大的启示，对细胞命运有了新的认识，人们可以人为的完成细胞的逆转。但是iPS是否可以在临床治疗中产生积极的影响仍然不确定，有太多的问题需要解决，或者iPS本身就存在着致命的缺陷……对它的研究应该继续，但是对它在治疗中的作用我仍然持保留态度。/ H# H8 E/ w1 D: r$ P5 Q0 H4 P
呵呵，也许时间会给出最终的答案吧……

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总结的挺好的，但是出现的问题正是我们努力的方向 哈哈

deron

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0 v1 Z+ X5 k- g/ P' |sunsong兄讲解一下“LAK”细胞和“全民鸡血”事件呗，没有经历过，不了解啊