年度重大突破：中心法则将再次改写

sunsong7

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美国宾西法尼亚大学医学院遗传系的Vivian G. Cheung在近期《科学》报道RNA与DNA序列之间的差异广泛存在。他们对27个人的全基因组和转录组（全部RNA）通过二代测序技术进行大规模测定，比较发现大量的RNA与其模板DNA序列不一致，平均每个人存在大约1065个这种RNA与DNA序列差别（RNA-DNA difference, RDD），在不同的人，这种差异的具体位置和基因也有所不同。RNA与DNA序列不一致说明在誊抄过程中可能被“篡改（RNA editing）”？
6 w& e9 u  r" r1 J, \同日，《自然》杂志撰文指出RNA编辑将在人体细胞中普遍产生“新”的蛋白质 编码序列。
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Widespread RNA and DNA Sequence Differences in the Human Transcriptome ' B6 Z- X: t) c3 B" ~& @$ k
Published Online 19 May 2011  Science DOI: 10.1126/science.1207018 0 r& ~% {$ A# ]0 B, R; `
Mingyao Li1,*, Isabel X. Wang8,*, Yun Li6,7, Alan Bruzel8, Allison L. Richards4, Jonathan M. Toung5, and Vivian G. Cheung2,3,87 {& R' b9 B( |5 u/ G0 A- ]
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The transmission of information from DNA to RNA is a critical process. We compared RNA sequences from human B cells of 27 individuals to the corresponding DNA sequences from the same individuals and uncovered more than 10,000 exonic sites where the RNA sequences do not match that of the DNA. All 12 possible categories of discordances were observed. These differences were nonrandom, as many sites were found in multiple individuals and in different cell types, including primary skin cells and brain tissues. Using mass spectrometry, we detected peptides that are translated from the discordant RNA sequences and thus do not correspond exactly to the DNA sequences. These widespread RNA-DNA differences in the human transcriptome provide a yet-unexplored aspect of genome variation. ) n: z7 ?, W) r0 f% ^. U
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News： Cells may stray from 'central dogma'" B: P9 S  C& [9 g& T( y. k
Published online 19 May 2011 | Nature | doi:10.1038/news.2011.304
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ellapan

估计可能性不大

细胞海洋

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重大突破性发现将改写“遗传中心法则”？
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美国宾西法尼亚大学医学院遗传系的Vivian G. Cheung领导的研究小组在本期Science上发表了一篇Research article：9 q/ W  F9 ~  R. r
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Widespread RNA and DNA Sequence Differences in the Human Transcriptome.
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* n% X) ^) C5 z; p. k研究报道了RNA与DNA序列之间的差异广泛存在。他们对27个人的全基因组和转录组（全部RNA）通过二代测序技术进行大规模测定，经过比较，发现大量的RNA与其模板DNA序列不一致，平均每个人存在大约1065个这种RNA与DNA序列差别（RNA-DNA difference, RDD），在不同的人，这种差异的具体位置和基因也有所不同。% P8 A* K" n7 b! k$ `

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4 @+ n5 ?* Q2 V' j* Y  \/ }- e估计大部分人会说，差异嘛，正常的，测序出错呗。嗯，我也是这么想的。很不幸，如果抱这种想法，那可是要与“重大发现”擦肩而过了。不过，老想以这种方式指望“重大发现”岂不是与守株待兔如出一辙？这种靠碰运气撞到“重大发现”的可能性有多大？我相信开展这项研究的人恐怕是刻意去寻找这种“差异”，这种结果是他们“期待已久”甚至是“预谋已久”的。就连我11年前都怀过这种期待。2 r0 Q. W7 J; R+ A! g5 S

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& A- l9 W, P' w9 [如果这种差异是真实的，而不是测序本身的错误，那将是本年度的最重要发现，遗传中心法则将会被改写。3 I: k: E5 s( G' D* C
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1 |0 m4 ?% E3 I3 e5 B( G为什么呢？
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学过生物的朋友都会知道中心法则。简单地说，就是我们的遗传信息的流向，是以DNA作为蓝本，经过转录成RNA，将蓝本信息忠实抄送给核糖体这个蛋白加工厂，在那里按照这个誊抄的图纸制造蛋白。蛋白是生物功能的主要执行者；个别情况下，有些遗传信息还可以从RNA回到DNA，如RNA病毒可通过逆转录成DNA序列（David Baltimore因为这个已经拿了一回诺奖）。
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如果，RNA与DNA序列确实不一致，那说明在誊抄过程中被或者“出错”或者被有意“篡改”了，前者应该是是随机，可能性不大，因此只能是细胞有意为之，有个专业术语叫“编辑”。  M! j  J, r) Z5 A! t( q0 V& @

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, Q  k! J2 g' G4 xRNA编辑（RNA editing）不是一个新概念，我十几年前就肤浅地了解这个领域(现在更肤浅），11年前还做了一些没有结果的工作。
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$ i5 R: M; G$ u3 ]5 I千万不要把RNA编辑和RNA的剪接（splicing）混了。后者是将原始誊抄的RNA序列中非编码序列切除，而前者确实对对RNA序列信息进行“篡改”，主要通过对个别碱基进行修饰，改变其编码属性；还有个别是通过插入或删除单个碱基。目前发现的编辑主要由两种方式：A-to-I，和C-to-U。A和C是腺嘌呤碱基和胞嘧啶碱基，I是次黄嘌呤，在翻译过程中被当成鸟嘌呤G；U是尿嘧啶，在翻译中被当做T。编码A-to-I编辑酶的基因有两个：ADAR1和ADAR2；C-to-U编辑酶APOBEC-1。
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这种编辑增加了遗传信息的多样性。但是，做了那么多年，这种改变编码属性的基因似乎没有几个，唯一确定的就是大脑的谷氨酸受体基因。占用基因组宝贵资源“配置”这么几个专门的“编辑”难道就为了这个把基因服务？人们不解，十几年前的我也不解。, G8 z0 D" _8 L2 n

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大家都相信可能还有更多的“服务对象”，于是就去寻找。大规模测序比较是一种思路，但是当时显然不行，人们想都不该想；还有一种策略，就是从RNA中“钓”，通过抗次黄嘌呤抗体去富集和纯化那些含次黄嘌呤I的RNA，结果似乎搞得“一地鸡毛”（这个工作我没有具体参与）。后来发现，有人发现ADAR1在炎症反应中表达增高，细胞内也有很多RNA被编辑，但是鉴定不出是那个基因。后来我参与了一点点，但是没有做出什么。现在知道好像是非特异性编辑，主要是调节RNA的稳定性，而不是改变遗传信息。
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) c/ x1 U$ q1 k  W: v3 B一晃，这麽多年过去了，恍若隔世啊，我都快把这些忘了。2 }1 I# D4 F, x

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9 F& h. L( p3 g7 J7 T二代测序技术让过去很多不敢想的变成现实可能。$ w8 W8 Y8 x7 Q: g0 ^
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  H4 [, U* r+ ?% S+ m+ W: B, }$ H如果这是由于测序错误呢？那只能是一场笑话。
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我们拭目以待，等待大家的重复和Cheung拿出更多的证据。
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(更正一下：从Nature comments上的介绍看来，他们是先观察到RNA与基因组测序结果不一致，分析找不到原因，后来才想到RNA editing，不是“蓄谋已久”）$ m6 R4 ]$ t# n
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% c% ^. f* Q5 ]9 ?% {1. http://www.sciencemag.org/conten ... /18/science.1207018. m6 z) D! ^5 m' X

5 x& I) `3 R! n; O3 H2.http://www.nature.com/news/2011/110519/full/news.2011.304.html
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转载自李福洋博客

xiaoheilong

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为什么以前没有发现，那么多测人细胞转录组，如果真的有这种大规模的RNA editing，恐怕早就被发现，对这个结果的评定，让我们拭目以待。

鹤顶宏

能否提供全文：3 j8 e3 d( _- h- P
Widespread RNA and DNA Sequence Differences in the Human Transcriptome

huozhicb

光看标题就知道是大文章！谢谢分享，谢谢海洋大哥的解析。

huozhicb

有很多生命现象在目前看来还是没有办法完全解释的，每一次突破最初可能因为证据不足被人埋没，甚至污蔑，即使是在行的专家也难免犯这样的错误，我相信突破，也提倡大家不要轻易否定别人的成果哟。做好积极地旁观者是一种美德。

sunsong7

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6 e9 P4 w/ {8 a# L0 N5 f8 u中心法则（central dogma ）是现代生物学中最重要最基本的规律之一， 其在探索生命现象的本质及普遍规律方面起了巨大的作用，极大地推动了现代生物学的发展，是现代生物学的理论基石，并为生物学基础理论的统一指明了方向，在生物科学发展过程中占有重要地位。0 O; V" ?$ S, f6 T2 X

( t+ @$ S2 h) a! ^' n3 z& U# U1958年克里克(F. Crick)提出的阐明遗传信息传递方向的法则，即遗传信息从DNA传递至RNA，再传递至多肽，而遗传信息只是单向地从核酸流向蛋白质；
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2 Q  _/ C4 p* W5 p* u, g, m5 k1970年H.M.特明和D.巴尔的摩在一些 RNA致癌病毒中发现它们在宿主细胞中的复制过程是先以病毒的RNA分子为模板合成一个DNA分子,再以DNA分子为模板合成新的病毒RNA。前一个步骤被称为反向转录,是上述中心法则提出后的新的发现。因此克里克在1970年重申了中心法则的重要性，提出了更为完整的图解形式，DNA同RNA之间遗传信息的传递是双向的；
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阮病毒（prion）可以引起同种或异种蛋白质构象改变而致病或功能改变的蛋白质，是引起传染性海绵样脑病(疯牛病)的蛋白质。一个不含DNA或RNA的蛋白质分子能在受感染的宿主细胞内产生与自身相同的分子，且实现相同的生物学功能，即引起相同的疾病，这意味着这种蛋白质分子也是负载和传递遗传信息的物质，从根本上动摇了遗传学的基础。1997年诺贝尔医学或生理学奖的获得者美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳（ S. B. Prusiner）就是由于研究朊病毒作出卓越贡献而获此殊荣的；3 g* _  w6 o% q

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; Y* e3 u7 d) H/ h6 n! i; a& X每次中心法则的改写都大大加深了人类对生命和疾病演化规律的认识，推动生物技术的发展，当今人们对肿瘤的发生和进展机制探索中期待着重大理论的突破。

细胞海洋

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转载的 不是我写的

fwyou

先假设这个假说是成立的：看看可能得出这样结果的原因，我们知道，RNA的转录到RNA的成熟，也分为好几个过程，撇开第二代技术不谈，现在提取total RNA是什么样子的（样品的准备，28S？ 18S？ 5S？ ）难道就没有别的 降解的，转录成熟的 未成熟的 等等。。。。但是，能发表这样的paper估计。。。。呵呵 这个就不说了。。。毕竟咱们没看到原文