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, I. F7 l' `: ^% K1 {iPSC——induced pluripotent stem cells with totipotency and tumorigenicity，genetic memory，epigenetic abnormalities，immuno rejection，towards personalized therapies strongly supported by 863 and 973 plans;- S/ V" r; L* `& N- ]9 h t
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aECM——artificial extracellular matrix, or artificial niches for activatiing cell cycle and target homing of the endogenous stem cells, in-situ regeneration towards cell-free therapies.& M" A5 r3 f) q
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诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS cells）最初是日本人山中伸弥（Shinya Yamanaka）于2006年利用病毒载体将四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞（ES）的一种细胞类型。随后世界各地不同科学家陆续发现其他方法同样也可以制造这种细胞。自此iPS开始了“裸奔”，2007年、2008年和2010年美国《科学》杂志都以iPS细胞倒转“生命时钟”为名将其评选为年度十大科学突破。 I; s% j; Z2 h
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随着细胞重编程技术的不断发展，中国政府对此也引起了空前高度重视，科技部在“十一五”和“十二五”国家自然基金、“863”、“973”和“新药创制”等重大专项连续投入巨资启动“重编程干细胞（iPS）”的重大研究计划，现今 iPS风光无限，重现了当年“LAK细胞”和全民“打鸡血”的热烈景象。
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6 p# t, \& l' W7 f 开展iPS研究的初衷是“寻找合乎伦理道德的胚胎干细胞替代品”，本人以为iPS的贡献在于改变了细胞发育的时空顺序，对丰富教科书和理解癌症的机理有一定的理论价值。但事实上，iPS既不能完全替代ES做为病理研究模型，更不能为临床应用提供安全的细胞：8 X. K7 U2 h J9 s0 r& ~
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1. iPS将已进入死亡程序的成体细胞永生化，违背了生物发育的自然进程，是一种畸变的“非自然”细胞，它的安全性问题往往不是在有限时期内能够判断的，譬如iPS将“发育时钟拨回”并不一定是“返老还童”，Dolly羊研究告诉我们iPS或许是从“小大人”直奔“老年”；
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2. iPS具有致瘤性，“畸胎瘤实验”是检验细胞重编程的金标准，也有人指出“iPS是人造肿瘤”；
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3. iPS存在表观遗传缺陷，与ES细胞相比iPS细胞中数百个基因存在异常表达；
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$ v. h {. d6 }% b4. iPS保留对起始细胞“记忆”，处于年轻态的ips其实并没有完全脱胎换骨，利用ips定向诱导分化后，发现ips会出轨，而且分化方向赫然是原初组织；
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, S- C" p) n# S% X8 c5. 自体iPSC分化细胞也会引起免疫排斥，自体细胞不发生免疫排斥曾是iPS个体化治疗的杀手锏，但近期研究表明iPSC分化细胞中的一些异常基因表达可以诱发T细胞相关免疫反应；
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6 _1 Y5 _9 Z" I# m# ]6. iPS个体化治疗方案的细胞供体和受体是同一个人，病人生病就意味着他的基因可能出现了问题，iPS的基因也可能存在同样问题，拿病态基因的细胞能否给病人治好病？ r3 \! k5 ^+ L% I- E; X; X0 Q
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3 Q" y" c& B- @$ h7. 虽然iPS作为体外实验模型有一定的方便性，但还表观遗传特征的差异使其无法完全取代ES细胞；
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8. 近两年通过非遗传性物质导入的转分化技术的实现也使iPS显得多此一举；
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5 _2 v; D. M8 W% F9. iPS仅仅解决了ES采集时的伦理问题，而多能性干细胞的伦理问题远不止这些；# a0 _/ H" z$ k, `
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10. 供临床用的细胞要求尽可能避免过多的体外操作，iPS要经历“分离、纯化、扩增、诱导去分化、筛选、建库、扩增、诱导定向分化、筛选、扩增、细胞制备、传输、复苏、配制”等体外过程复杂而又漫长；细胞世代数过高会对细胞的遗传稳定性、表观遗传特性和生物学特性都构成了极大地不确定，细胞衰退或恶变的机会大大增加；去分化、诱导分化及筛选操作效率低下，过程难以控制且难免有“漏网之鱼”；如果误将未分化、不完全分化、不正常分化细胞植入病人体内就意味着威胁；iPS的体外操作过程中需要使用病毒、生长因子、抗体、酶、动物血清、抗生素等多种外源因子，给过程及制品质量控制带来空前的难度；0 x, @# t- U5 i! l
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7 s' E- p8 @* @11. 技术日渐成熟的间充质干细胞（MSC）有望实现当初对ES和iPS细胞的许多愿望；5 _) \ B; I2 b+ z, c* U
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- G8 C, Y0 p& E12. 一些证据表明干细胞移植主要是通过“旁观者效应”发挥作用，对于多种疾病来讲，并不一定（或者根本不）要将干细胞在体外诱导分化出特化细胞进行移植，体内微环境的改变可激活内源性干细胞进入细胞周期和定向归巢。人工胞外基质（aECM）等有望实现未来干细胞治疗不使用外源干细胞植入（cell-free）；
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科学探索无禁区，毫无疑问iPS的探索可以解释出一些重要的科学规律，丰富人类对生命的认识，从这个角度来说iPS研究是有价值的，在社会经济条件能够承受情况下做适当的投入时无可非议的，但要要适可而止；将iPS科学成就转化为应用技术或产品是另一码事，一项技术能否应用于临床除了有效性、法规、伦理外以外，还必须具备质量可控性、安全性、经济可行性和技术经济可行性，iPS显然难以通过后面几项评价。iPS尚不具备转化成临床应用技术或产品的条件，目前阶段在应用技术开发领域过多的投入是浪费。个人认为美国吹嘘iPS有些别有用心，当年前苏联就是被一个子虚乌有的“星球大战”计划拖垮的。（个人观点 仅供参考）
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发表于 2011-5-29 09:38
发表于 2011-5-29 15:28
