重编程机制的研究——文献复习

tpwang

回复 marrowstem 的帖子
5 j* Z) q' }8 v% ]" m" L- c. m1 E# B
客气，感谢支持。

tpwang

xiaoheilong 发表于 2011-6-29 20:04
9 x! \; Z: m0 d, M9 `重编程机理的研究加强了人们对诱导iPS过程和对决定不同细胞状态的内在因素的理解；但理论研究似乎不能十分有 ...

, }5 @3 }) T; i  Z: C( P# D心情可以理解，估计很多做实验的生物学工作者都有同感。
7 c# I8 |  k# m1 K- y( D& A' I7 S5 p: [. u7 o4 L
不过，从另一个角度来看，生物生命系统之复杂——作为宇宙间最复杂的现象之一，理论性概括与实验操作之间的鸿沟是完全可以预期和理解的。若非如此，生物生命系统也就不会这么复杂了。从广义的科学模式上来看，物理科学、生物系统、心理行为现象，实验条件的可控性递次以降。因此，人们常说“硬”科学性也相应的递次减弱。而从另一个角度来看的话，体系越复杂，其实验性控制技巧其实是越高的。生物系统处于中间状态，面对的问题远不是最难驾驭的。, g- t0 C! {" R6 B. C

/ a, g$ e; \, v3 o从这个意义上来说，人对客观世界包括人自身的认识，如果以理论与实验操作的匹配和相关性作为衡量标准，自然是相对“简明”的物理科学达到的程度最高，生物系统次之，精神行为层面理论与实践操作的差距最大。这可以看作是一种“弱势”，但其实本质上只是反映了人的认识由低到高，由简单到复杂的进化过程。而并非某个学科的发展弱势，或不完全是。; i! _& v3 ]. c7 d+ r
" \- [1 k; x4 n' p! U  v7 @
从生物现象本身来说，现有的实验科学局限以及理论模式的相对脱节，这都是复杂现象科学研究的必然历程。要比较，更合理的方法是纵向比较发展的过程，而不是跨大学科的横向比较。换句话说，物理科学已经达到的理论指导实践程度，一方面可以羡慕，另一方面倒不值得反过来抱怨生物现象研究的滞后。你也完全可以说，复杂的生物现象用更明晰的物理科学模式是无法反映的。只能是借鉴。" a) i, z$ \! r) L

5 M( d  j8 W  v; W2 w! k就iPSC、重编程以及干细胞、生物发育的研究，真正驶上快车道不过十来年的时间。大量研究数据的积累，来不及或者还远不足以抽象概括模型的形成，个人认为是不出意外的。这里面的一个关键技术难题，如体外模拟体内的发育过程，估计不是十年八年能够做到的。而且，还原原则是否能够真正用于解析复杂的动态生命现象，本身也很成问题。比如，重编程机制的全时空微分辨率，全层次的立体监控，大概也不是近期能做到的。这就决定了这方面的研究有其自身的特点。
5 d/ d9 q0 ?3 v/ z  c5 r7 `0 u4 X
人们常说干细胞再生医学将给生命科学与生命医学带来transformative的变革，这只是从未来的前景上来说的。而实现这个过程，必然需要transformative性质的技术、理论创新。因为已有的生物学技术，甚至物理学、数学技术，也都不能直接拿来实现这个目标。, z% R' I# N2 D
! I" T7 g% a7 g. E
所以，物理学数学的理论指导实践模式，在生物学上，也只具有启发意义，并不具有直接的应用价值。还是需要思路和手段的革命性创造。5 X/ S3 n2 `( U9 H* ~- C
* t+ i& a4 S: d  k. ^
单从干细胞本身来看，有人说现在的干细胞状态，类似二三十年前的骨髓移植。即使iPSC以及最近的直接转分化现象本身，也都是数年前都无法想象的事情。这么短的时间里大量的现象的出现，总结归纳提炼有用的理论模式，说不容易那是大大的understatement。6 @  v3 L) d" W4 E; i" g

& C2 D2 f5 t! @: m6 t) L/ J任何事物的发展，都是阶段性的，甚至有起伏，弯路，挫折。期望越大，波折越多。天下事莫非如此。
( Z0 V: O- v9 @/ {. `1 q5 Q0 v) \; p" T
个人的选择则是另外一回事：）

marrowstem

王兄辛苦，此文功在千秋，鄙人收获颇丰！

xiaoheilong

7 v3 t( H" K5 w# h

+ v6 `5 G2 b( [重编程机理的研究加强了人们对诱导iPS过程和对决定不同细胞状态的内在因素的理解；但理论研究似乎不能十分有效的指导实践，比如能否通过比较iPS和MEF的区别直接预测出哪些基因的导入能得到iPS (不限于Yamanaka四因子，最近找到了Glis1，但应该还有其他的因子) ,再比如说导入干细胞特异表达的mRNA、miRNA、蛋白质能否也能诱导得到iPS，这个设想很容易想到，但最近才陆续实现，生物学的理论工作能否对实验提供直接的指导是衡量其成果意义的重要标准。物理学往往是从现象中提出理论假设甚至推导得到结论，实验用来进行验证，比如爱因斯坦的相对论至今还有人在寻找实际争据（见http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2010/2/228675.shtm），这是典型的理论走在实践的前面，是远远超前；由于生命的复杂性和种种“不确定性”（生命应当是确定的，只是人们还没认识罢了），生命科学任何进展都要繁重的实验证据，比如说要确定一个基因的功能，敲掉这个基因的模型鼠才具有说服力（但在人上也是这样吗，难以验证）；要验证ips诱导成功，有多项检测指标（难道不能简化得到一种指标吗？基因芯片就集敏感性、精确性为一体，如果基因表达谱和ES几乎一致，为什么要劳烦打畸胎瘤、分化EB、检测各种芯片也能检测的多能性Marker，严谨是好的，但将来要实现临床必需简化检测步骤）；人鼠ES/ips诱导分离成功了，其他物种呢？许多大动物ES未成功建系，ips诱导也举步维艰；非生命界的科学往往是由一及十，由点达面，触类旁通，而生命科学的内容似乎推广性没这么好.好处是生命科学研究的内容实在很多，人鼠ips诱导完了还有其他物种;P ，只要留心其实处处都有可能出现新发现，但缺陷是这门科学中实践和理论存在一定脱节，比如让一个实验工作者去看bioinformatics的文章，很多内容是看不懂的，而bioinformatics的文章内容，比如说用数学模型直接预测干细胞的分化（见4 b2 v& r. E8 ?/ z: R0 H
http://www.bcamath.org/documento ... as/AIMS_Dresden.pdf）这样的文章对于实验工作者的效用并不大；" w/ G3 O0 A! z$ q5 s
爱因斯坦提出的想象力比知识更重要，因为知识是有限的，而想象力概括着世界的一切，推动着进步，也许存在许多生物学学生对这们学科不感兴趣甚至厌恶的重要原因是枯燥的体力劳动成为研究主要工作，科研最有趣的发挥想象力，进行推理判断，发现真理的满足感，这些高级精神享受得不到满足；我不管是在现实还是网络中多见到许多学数学、物理的学生对自己从事的学科充满的是近乎宗教般虔诚的热爱。
# ?4 {& q8 U  I7 B( B$ P9 Y许多观点有些片面，希望生物学能早日发展到将科学家从体力劳动中解放出来，机器产生各种数据，科学家运用生物学知识去探索生命世界。生命科学理论工作任重而道远。