iPS机制与电脑“模式生物”

sunsong7

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关于iPS将“发育时钟拨回”的机制，以及致瘤性、表观遗传缺陷，iPS细胞对起始组织“记忆”，自体细胞免疫排斥现象等问题一直困扰者iPS研究者；老狼认为如果抛开发育学，仅以遗传学和分子生物学角度找答案如同瞎子摸象；但发育过程太复杂，老狼认为电脑可以作为一个比较直观的“模式生物”来研究细胞重编程机制；1 b* F5 F) ]* y+ ]# s" i
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每个细胞好比一台电脑，生命个体就好比电脑网络，社会就好比因特网，下面话题抛开网络仅谈电脑系统与iPS；9 i# p8 i. W) ~% V/ m; B3 Q
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iPS技术是人类对生物自然发育的挑战，老狼认为iPS细胞如果未经历胚性微环境重编程（embryonic microenviromental reprogramming）过程得到的一定是畸形细胞，即便采用被整合基因诱导手段（如miRNA，小分子等）也挥之不去表观遗传缺陷（epigenetic  abnormallity）阴影；0 R7 h1 P6 W& K9 S! h
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受精卵（zygote）在胚性微环境中首先经历了一个表观遗传清理和重构的过程，这个过程涉及到上万个基因的选择性开启或关闭（DNA甲基化、甲基化，组蛋白乙酰化、去乙酰化，miRNA表达等），如一些与发育全能性（totipotency）相关的基因被开启，同时一些功能化（ specialization）相关的基因被关闭，这个过程老狼称作胚性微环境对生殖细胞表观遗传特征的“清零”，好比电脑系统的重置（reset）一个道理；2 d8 V; z+ {8 X( @
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在生殖细胞的发育和干细胞的分化过程中上万个基因又被程序化地关闭和开启，全能性或干性（stemness）相关基因随着细胞分化逐渐被关闭，而与细胞功能化相关的基因逐步被开启，这个过程如同电脑程序的初始化（initialize）和一系列功能程序的调用（calling programme）；- q+ [# `  p' r! y  ~/ p1 F% ^
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细胞分化（differentiation）如同一台电脑一步步调用程序模块，受电脑内存局限和程序间的冲突就影响无法执行更多的功能，如同干细胞分化后逐渐失去干性；
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iPS技术让已分化细胞“返老还童”如同将一台成以调用许多功能程序的电脑不经过程序正常退出或系统重置，直接按CTRL+ALT+DEL调出程序管理器（Program Manager），强制性地关闭功能一部分程序的进程（Processes），并开启一些初始化程序；' O3 z7 e) A. J- L) x- x  m$ O
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由此不难理解iPS细胞为什么会保留对起始细胞的记忆和自体iPS细胞发生免疫排斥现象，试想用iPS细胞诱导分化出的血细胞如果表达一些成纤维细胞相关的蛋白会怎样呢？( g' O5 Z- j6 A! T; w$ h0 p: q, e2 F

. X, a9 r$ Z. ^/ {大家不妨可以尝试按一下CTRL+ALT+DEL调用程序管理器，即便是电脑高手面对PC机对众多的进程有时也会不知所措，需要关闭和调用多少个进程才能完成电脑的初始化？而人类目前生物学知识对细胞中几万个可编码基因及非编码DNA序列认识有多少呢？
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细胞的复杂程度堪比任何电脑巨型机，而一台小型机往往有成千上万个进程模块，在关闭一些主进程后还残留许多动态链接库文件（DLL），这台电脑再去调用新的程序难免会有一些动态链接发生冲突，甚至造成死机、蓝屏（死亡），系统异常响应（病变），或停止响应外部命令输入进入持续自主运行状态（癌变）；
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+ S1 f: w) ~9 G( l4 q老狼以为iPS研究不能仅停留在遗传学和分子生物学层面，务必要把遗传物质放回细胞核，把细胞核放入细胞质，把细胞质装入细胞膜，把细胞置于微环境中来研究，并用系统论、进化论和发育学思想作指导；
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+ W" H& B! l+ M4 {3 H* {& b解决细胞重编程技术表观遗传缺陷问题的根本出路在于niche reprogramming http://www.stemcell8.cn/thread-40755-1-1.html ，特别是胚性微环境重编程；
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lujunyan_1118

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我也觉得iPS是一个很奇怪的过程，就好像你把钥匙插在孔里，门自动就开了。 只是四个基因的转染，就让细胞自动发生了一系列在正常生物体中不可能发生的事情。其进化的意义在哪里？ 6 @2 ?  ~& q( p* E" W( V# @2 r3 G

( a  a. @: A  N! _% j细胞的分化，胚胎发育就好像一个不可逆的熵增加的过程，遵行热力学第二定律，是一个混沌与自组织的过程，这样的话时间之矢就是无法回头的。 就像楼主说的电脑进程的启动一样，几十个进程还好说，那么几千几万个进程呢？每个进程还相互调用，相互关联，我们怎样能把一台用了很长的电脑恢复到刚开机的过程呢。 # j- ?6 T& L6 v; ]
而生物体发育所涉及的基因，因子，各种pathway要更加复杂，最悲观的看法就是，这些相互关联的组分，组成了一个混沌体，不可能去人为的操控。就如墨水和清水混合的过程，你不可能再把墨水和清水分开，这是违反热力学第二定律的。% W' h. H3 Q. B# D' d

) s3 e2 W( M  p, K0 ~5 K6 W+ j! V所以说iPS这样的过程真的存在吗？还是只是诱导了体内一直就有的成体干细胞？0 g- O' d/ m8 o! p$ `% o" n/ @5 f
我觉得要研究重编程的机制，就要弄清精卵结合后发生的一系列生物学过程，毕竟那是在自然生物体中最接近体细胞重编程的过程。弄清楚受精卵如何擦掉分化后的epigenetic marker，克服epigenetic landscape， 重塑一个具有全能性的受精卵，对研究体细胞重编程是很有帮助的

lujunyan_1118

最近很想研究一下混沌理论，尤其是普里戈金的好散结构理论，感觉细胞发育与重编程的奥秘可以从里面寻找一些端倪

sunsong7

复杂性科学的“圣经”——《COMPLEXITY》http://www.stemcell8.cn/forum-re ... 778-pid-344983.html

lujunyan_1118

生命科学确实是门“复杂”的学科。 而西方哲学对自然的态度就是“简单”，这一点研究物理数学还行（目前前沿物理似乎也是遇到了很多不“简单”的问题），而研究生命科学感觉就不能抱着这一种宇宙是简单的，决定论的这种态度。

sunsong7

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8 i% |4 H, M9 S/ j$ C! e【生物亲序】（Orderphilicity by Living Creatures）所有生物在恶劣、未知的环境中都有寻找规律和有序的本能。在博弈中指参与者有从混乱的环境中等待、寻找有序的亲近行为。（ All living creatures have the instinct of seeking the rule and the orderliness in a malicious and unknown environment. In games, it refers to the behavioral tendency of the participants to wait for and seek the rule and orderliness in a chaotic environment.）$ z" R* u' i$ B) @+ t+ n
【老狼寓言】life is information, living is game.* F5 l# H. |; l! R: z2 [
【图书推荐】《博弈圣经》是一本神奇光彩的著作，书中隐含着丰富的东西方智慧，意义非凡。里面的全部思想，不会有支离破碎的印象，它优美复杂多层的语言结构，决不让人厌倦，它像人类几百首完美的诗叠加而成，处处显示和谐和均衡。《博弈圣经》这本书像是一个无限的科学宝藏，里面有说不清的科学谜团。《博弈圣经》里的新词汇、新语言、新思想是博弈论方面的重要创新，世界著名大学图书馆藏书，如美国普林斯顿大学图书馆、美国耶鲁大学图书馆等。' O; _  J. B  A( C5 I$ w

5 H7 g( H, E' }; }% W     博弈是一场哭笑不得的游戏，大多数的失败者不是因为人傻，而是太精明了。自然界给定的二人零和求解游戏，让人投入丰富的情感，一会儿哭，一会儿笑，很像自然界的博弈准则，冯•诺伊曼称为极小极大原理。
8 t! C: G+ @9 }9 y0 J 　　博弈在娱乐场里有成功与失败、辉煌与死亡，那是一个法定的游戏场。游戏的最终意义是输赢，没输没赢就会继续下去，输了停，赢了也停，可以重新开始。有一部分人自己赢了，还想再赢，本来该停的游戏因生物亲序的特性，又错误地继续下去，任意加码，改变战略，一直等到一个意外的输出现了，直立崩溃成了最终的大败局。4 M# g1 U( E, m1 c
    这样的一个博弈熵，一个复合体，被镶嵌在一个生物进化着的宇宙中，对系统未来进化的准确预言是不可能的，我们通过行为前动力的熵，发现了一种出乎意料的结构，生物特性不可逆。不可逆本质上是非连续演变，这个结果是我最初时对一种特性的假定，完全是一种主观主义的行为，又无法做出令人信服的测量。
! @$ _1 D  z; [+ }6 u, l$ V+ x) O    不可逆不是倒回去，而是复制，当复制出一个之后，是否能保留原有行为前动力来源的特性，失去原有特性，无法平均分配，这种不可逆性称为退变的混沌。这个退变的混沌就是生物特性的初始条件，这里出现了概率。
2 s/ j4 T- j/ q' p6 O4 D    生物特性和其他特性存在着合理健康的比例。生物特性无限的增值，就像有机组织的癌变以及对系统的持续性存在构成威胁，这也反映在它的行为结构和速度上。博弈上的价值，也是有一定的限度，决不能按生物亲序无限超越加码，那种博弈独裁和博弈英雄主义无休止的膨胀，那种高熵无度的增加，违背了平行膜上的增值要求。发明家把利他主义的基因，理解、转换、移植到博弈决策中。不干扰自然的进程，不考虑理想的物质主义，不主动向大自然索取，把大量的生物特性用粒子行为链表示出来。在展开的平行膜模型上，让其合并组建，划出特性连线，从行为沼泽的位置上显示了几个点，找到引起分叉和粒子高熵碰壁的神秘空间，坚持发明家的博弈正理，一定能胜过对手。
) }$ Q5 C3 W* K. |6 E& \    博弈的终极目标就是死亡和发展，这并不是一个极高的要求。不懂博弈中的量子涨落，只想用生物感情求得偶然，大把大把地押注，发明家认为这是自我摧残。 . G' Q! A) F) Q+ \9 v+ m  R+ q
    参与人作出决策，决不能猜疑对手的策略，而是分析定性。粒子微观行为经过挑选剔除，采用非连续性对抗，直接攻击决策人的生物亲序中的典型生物特性，就会观察到输赢者表面上表现出的不同行为特征，从而选择正确的策略。失败者把博弈当战场，胜利者把博弈当游戏。) D  P1 B2 d! X0 Z; R3 D
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+ F! [  ]6 l% _- L, o      "一个民族博弈知识的落后，也会落后其他民族。无论是穷国和富国，还是穷人和富人，都会要求改善博弈的结果。"
* ]& B! g3 N+ Z4 M# x      献给：地球上思考着的人们，以及未来若干个世纪将要出生的年轻人4 A" @0 Y1 t5 f* W4 u( Z9 D
   访问：http://www.caoab.com/
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qingbao

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7 E, h7 y; H# J8 h3 R. ^: A4 _回复 lujunyan_1118 的帖子
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“细胞的分化，胚胎发育就好像一个不可逆的熵增加的过程，遵行热力学第二定律，是一个混沌与自组织的过程，这样的话时间之矢就是无法回头的。 ”- i( x: ]# P- F) \( u- h
您这句话我看了好久，有的地方不太明白，请赐教。
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1.熵增加说明是趋向无序，混沌是无序，这两个是同一方向的。而自组织是表明趋于有序化，因此这两个概念从方向上应该是相反的。
! m  W5 T- C$ S' y) |  C/ s% J宏观时间空间水平上的自发有序化现象，被称为自组织现象，曾被认为是生物体所特有的，是不能用物理-化学原理，特别是热力学第二定律解释的。如历史上有达尔文和克劳修斯的矛盾，热力学第二定律认为孤立体系总是朝着熵取最大值的状态即最无序的状态发展。而生物进化论则认为，生物界的序是不断增进的，从简单到复杂，由低级到高级，是朝着高度有序的方向进化的。因此，胚胎发育也可以认为是朝着序增加的方向，而不是熵增加的方向前进的。如果这么说来的话，iPS过程倒是朝着熵增加的过程发生的。所以用热力学来解释可能会有一定问题的。4 P7 E- V& D. d  D9 u

' V- ?9 ?  |% \' Z2. 使用热力学第二定律时，有个使用范围：1. 它是宏观规律，对少量分子组成的微观系统是不适用的；2. 它是建立在有限的空间和时间所观察的现象上的；3.它适用于绝热系统或孤立系统，不适用于生命体。因为生命体是一个开放的系统，时刻与外界进行着物质、能量、信息的交换，可以用熵来分析一个生命体从生长、衰老、病死的全过程，用“生命熵”来独立定义，而不是直接用热力学第二定律来解释。 生命熵的内容包含生命现象的时间序、空间结构序与功能序，生命熵变可以直接反应这三个序的程度变化之和。虽然热力学第二定律在众多学科上几乎已成为真理，但是这个真理存在适用范围，适用范围之外的正确性需要论证，它并不意味着就是一个大一统的终极真理。
2 D; v8 K8 Z: b5 k对于开放系统，若系统与环境之间如果能够维持一个足够强的负熵流，系统才能维持在一个低熵的、比较有序的状态。因此，有机体要维持高度有序的生命状态，需要不断排出熵。
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3. 耗散结构是指一个系统在非平衡和开放条件下，在与外界环境交换物质和能量的过程中，通过系统内部的能量耗散过程产生和维持的某种宏观的时间空间有序结构。而时空上或结构功能上的有序是生命世界的一个基本特性，生物有序。这种有序是通过生物体内的新陈代谢过程产生和维持的，新陈代谢是一种典型的能量耗散过程。因此，生物有序至少从宏观上讲与耗散结构理论更为接近。

qingbao

靠一两门学科估计无法看清生命的本质，靠几种理论更是微乎其微，可以帮助离事实和本质更进一步，但是不太可能穷尽，理论和学科的发展永远是滞后于生命的动态发展的。

sunsong7

回复 qingbao 的帖子. k) h; C8 N0 G% e

3 I+ W8 l$ }0 \6 o“iPS过程倒是朝着熵增加的过程发生的”见解的确比较到位，细胞的熵值增加应该是指向病变或死亡；% n# r1 E) Y% t
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动物在进化过程中之所以选择放弃细胞发育全能性，肿瘤的产生和迁移应该是不可回避的因素。植物细胞保留了发育全能性，可解释为细胞被锁定在细胞壁中，即便形成肿瘤也不会发生迁移和危机个体生命；
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$ m3 E8 s# v8 ]& t; E# b0 diPS过程改变了动物细胞发育的时空顺序，作为非自然的“畸变细胞”无疑增加了表观遗传信息混乱度和细胞分化的有序性。
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sunsong7

可以想象iPS熵值增加为肿瘤发生和免疫反应开启了方便之门；