好奇与实用——解剖iPS研究

cicadacjk

见到不少言论，基本上认为iPS应用的主要障碍是机理不清楚，就这个话题发散开来讨论一下。! n: n" s# G# g6 z! n
首先是机理研究的由来，iPS最重要的机理莫过于一个简单的问题：“几个转录因子如何将细胞逆转为发育的早期阶段？”，我个人认为这是一系列跟重编程相关问题的延伸，60年代，大家会问“青蛙卵里有什么物质，如何将肠上皮的核逆转到可以发育成个体？”，98年，青蛙卵变成绵羊卵母细胞，肠上皮变成乳腺细胞，而之前胚胎干细胞也被证实可以通过融合重编程体细胞，问题就变成，哪些卵母细胞和胚胎干细胞共有的物质能够重编程体细胞核？yamanaka打破第一个黑箱，物质的框架我们知道了，现在剩下一个如何发生的问题。1 h2 Y( _1 q5 t
假设没有应用前景，这些研究的进展没有这么快，但我相信人类或快或慢，一定会走到如今这种研究水平，并且在未来，随心所欲地控制细胞命运。因为，这是一件值得人类好奇的事情。
3 j/ e2 @; C" e/ H+ T; K而这种机理，本身也许对应用有帮助，但做好这个的人，有99%的可能性在开始的时候根本就不care应用。因为应用iPS，不需要清楚地回答刚才那个看似简单的问题。! k0 C' [. e) J
应用的问题更直接一些：iPS用于治疗有什么风险？如何解决这些风险？事实上，真正的风险必须等到开始应用才知道，现在当然是因为iPS一时半会也不可能应用，趁着这个时间，把将来也许会出现的问题都先想出来，做一做，免得将来要做太多事情。9 u% x! G" w3 p- S
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纯粹好奇而介导的研究在这个科研成为职业的现实社会中已经越来越少了，因此我也不会界定跟应用搭界的iPS研究就并非机理研究，正如大量针对肿瘤的机理研究，谁不想发明治好一种肿瘤的办法呢？但生物医药这一行是很奇怪的，在看不见细菌的情况下发明了手术消毒方法，在不知道抗体抗原的时候发明了疫苗，在不知道抗生素作用机理的情况下筛选了多种抗生素；而这些方法的优点和缺点，很多都是在应用之后才清楚的。当然，我不是鼓吹把iPS当成下一阶段的神药，直接扔去治病，在那之前，至少得在动物上能做出一些真正有意义的结果来，尽管这需要花双倍甚至多倍的劲，但现在至少有这个条件。不过，最重要的一点，我们要尽量模拟实际治疗时的做法。
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就拿免疫原性来举个例子，任何一个人，如果了解了iPS和ES，都不会把这些细胞直接往自己身上打，去看看畸胎瘤长成啥样子，更何况还是别人的iPS，别人的ES，而且iPS可能是白人的，ES是黑人的。真的要看看是否会免疫排斥，我们会拿自己的iPS，分化成一个能治病的细胞，并且在裸鼠验证不会产生肿瘤，再打到体内去看看，这时候如果还出现了免疫排斥，ok，我们可以说，重编程到分化的这个过程中，包含着一个可能改变原有细胞免疫原性的步骤，或许是培养或许是重编程也或许是分化。但这种研究，绝不应该是现在这个样子。
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比如我们这样做了，发现老鼠也好、猪也好、猴也好，打进去的细胞不管用，该死的还是要死，而直接移植异体细胞+抗排斥却能活下来一部分，则至少证明此路不通，要么继续改进分化细胞的质量，要么寻找其他出路，这是自然而然的道路。的确有人在做这些，但现在舞台上聚光灯对着的，并不是这些人。我们并不应该看着这个舞台你方唱罢我登场，就融到戏里去了，高谈阔论，iPS应用的障碍主要是机理研究不清楚。怎么不清楚了呢？知道用着四个因子，小鼠体细胞能够变成一个有能力进行四倍体互补的细胞，这本身就是最清楚不过的事实。你可以说不是每个iPS都是这样，但比较我们总会吧。所谓的不清楚，到底是被什么迷住了眼睛呢？
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# E9 K4 e# O/ o0 Z% T' UiPS是有可能很实用的，我们就应该用实在的方法去用它。它同时也是很有趣的，所以总会有人对它好奇，想打破沙锅问到底，但他们问的问题，在做实用的人眼里很无聊，比如为什么效率不是百分之百？这绝对是脱离了应用层面的问题，比如这到底是个随机过程还是个精英过程，这跟怎么用它关系也不大。至于四个因子进去具体都干了什么，这个根本无所谓，实用派只需要知道，这几个因子不同组合出来的细胞，治疗上差异是否巨大？能否用非病毒非整合的方式导入这些因子？换回去，这些问题好奇的人当然也会好奇，但吸引力终归不如四个因子到底在干啥。( h. L$ E( e3 J9 P( c! ~" t; \
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我骨子里是一个好奇的人，我对像操纵基因一样操纵细胞命运有非常大的兴趣，至少我觉得在我们这个时代，这比操纵思维来得容易些，尽管我对思维这种高级智力活动兴趣更大。即使需要做一些实用的事情时，我会非常非常功利，因为觉得生命太短，做太多浪费时间的事情，对不起自己曾经活过这遭。但我觉得现在，很多人依然很功利，但功利的对象，似乎有些不妥。

sunsong7

去除功利心来研究iPS机制，对于人类认识生物发育、分化及揭示癌发生过程有促进作用。

tpwang

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9 k" t  e. F9 i) ^# C回复 cicadacjk 的帖子
  t9 c3 H) `( ?" M! n7 P+ A
: C% y) K' g+ K4 a: R% G/ }3 b: O现象与机制的关系，并不完全是个研究社团的自主有意识选择，毋宁说更多是个科学研究客观规律的体现，以及研究者们对这种客观规律的反应。这个规律就是现象与机制研究必须是互相交替作用才能一步步往前走。发现现象后的最主要工作，自然是对现象本身的穷尽描述和再现，到一定程度——或者是现象的探索遇到了难解的困境或者是现象积累有了一个阶段性，人们必然会去问这些现象及其机制和意义。$ N7 u. ?" T4 d( g0 o5 Z+ x% Y

! [" A/ Q/ B9 |4 o  b5 T  H# piPSC从发现到现在五年多，如果放在重编程的历史中看，过去的模式也都没有来得及或没有条件深入研究机制。iPSC出现后，一开始也自然是要穷尽现象本身，而且也有实用的巨大诱惑和压力推动。但走到现在，实际应用都看得很明白，还很远。现象的积累和应用的障碍（其中部分障碍是机制不明的原因）都指向了机制，钟摆因此有些摆向机制考虑一端，这是个自然过程。其实，目前iPSC的机制的考虑和研究只能说非常的初级，能不能摆到另一极都难说。从这一点来说，iPSC的机制研究不是太早了太过了，而是相反。
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% D: u6 _1 q3 Y' C. |1 H4 w6 r2 x干细胞这么热的主要动机仍然是实用，iPSC这么热更是因为其潜在的个体化无限制应用前景。但从科学技术本身的发展规律来看，以及应用不能太“黑箱”来看，适当考虑一下机制是必须的，或者毋宁说是自然的。而且，不能忽视的是干细胞也好iPSC也好，不是一个孤立的研究领域，表观遗传研究的发展，癌症研究的进展，都会影响iPSC和干细胞的研究走向。这也一定程度上促进了机制的研究。
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至于科学家的个人好奇心所在，研究动力所在，不能说没有作用，但个体科学研究者的倾向性都是在上述大框架下表现出来的。而不是说科学家们的集体选择会决定科学研究的走向。
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从现实的角度来看，iPSC还很初级，不能太着急下结论。不妨动态地发展地客观规律地看待其中的波折，起伏，转向。" J- t" g* j. H+ z2 a! {( ]1 v; @& j- S

' A+ p3 Q5 o  t# M4 v个人感觉，如果直接转分化现象能证明是个普遍存在的相对可靠的技术，iPSC的现象和机制研究，一方面会失去一些风头，但另一方面也许是好事——可以更冷静，更少功利压力地客观研究。也许，iPSC或者重编程的机制及其实用意义，正是通过类似直接转分化等现象和途径来实现的。
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( t0 k- H# L/ I7 L$ @% D- ^科学所反映的客观世界，相对于科学研究者的意志和意愿来说，是占主动地位的。科学疑惑，包括所谓机制与实用的矛盾和拉扯，也都是客观存在在人的主观世界里的反映。这一点研究者们必须牢记在心。当然，科学也是人学，也是人做的，人还是有些主动性的，比如选择自己的研究方向。不过，个体研究方向的选择也越来越受到群体意识方向的左右。因为，现代科学研究早就不是一个个人意志的事情了，毋宁说是一个遵循群体规则的职业过程。
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! Z  d5 ?  Q7 s, C4 T9 Y# x期待五年后重编程机制有所实用性的突破，一句话都有了，呵呵。

huangcong1988

做科研的人都是好奇的人，但是急功近利总是会干扰人的视线，所以现在很多实用派的人试图提高ips诱导效率，降低应用风险，而很少人真正去研究ips的诱导机制，也就是楼主所说的：没人关心那four yamanaka factors在细胞中做了什么

marrowstem

       个人认为，学以致用、急功近利是隐藏在中国人心目中最大的一个瘤性基因突变，为什么国人至今做不出令世界为之折服的伟大科学成就，为什么100多年的诺贝尔自然科学奖史上中国人获奖的数字是“0”，就是因为心中“非常非常的功利”心态在作怪。, Z0 X) }3 @  h+ D
    虽然钱已不是问题，目前对干细胞的研究也如火如荼地进行，但如果还是抱着这种科学态度来进行干细胞研究，要想做出最终能造福人类的贡献来，结果可能还是“0”蛋一个。只是可惜了纳税人的大把money。

jieniao1

时间会证明一切的！

liulipingldyy

同意楼上，任何新事物都需要时间验证，争议越大，对研究越有帮助，加油

cicadacjk

可能我说得太隐晦了~
' t: ]( G7 Y5 x: X7 |. ~其实科研工作，纯兴趣出发，以好奇为师，可以到达巅峰，应用出发，学以致用，也可以到达巅峰，有谁能说巴斯德不是站在科学史上的巅峰？
) w+ D8 F+ P$ d1 O& P关键是现在很多研究，并非走这两条路，哗众取宠而已5 n9 b2 ^0 w" s8 x' p
比如借着应用的名头研究机制# @: v& \, [4 B5 X# ^8 X8 h
我觉得iPS应不应用，技术上的问题大于机制问题。但重编程真正有趣的机制，因为太难，大家很少去碰。

fgh1124

个人认为众多做科研的人中总有人对黑箱感兴趣，至少我现在对重编程机理的兴趣大过实用的兴趣。也许本人境界还没有到为人民为人类服务的境界，推动我对科学兴趣的就是为什么。我觉得这个为什么也必然为实用做点贡献

张也行

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7 v/ @+ J3 N& Y1 C6 V9 }回复 cicadacjk 的帖子
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说的很好，既然你对iPS的应用很感兴趣，那有条件就去研究这个方向，这没什么功利不功利的。国外的许多研究所也在研究这个方向，iPS疾病模型，iPS分化，转分化等等都在如火如荼的进行啊。确实科学发展的过程一般都是从现象到本质，从现象中提炼问题，在解答这些问题中发现新的技术，改善人类的认识。
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5 [' v$ }, w- }' v+ J' U但是，现在的技术发展的很快，以往机制研究要比现象提出晚很长时间，现在基本上是现象和机制研究准同步进行。如果你认真观察的话你会发现其实这些研究iPS机制的实验室大多数都有进行ES基础研究的经历，iPS提供了一个很好的研究多能性调控的工具（有点像gain-of-function的研究方法），研究iPS机制促进了ES基础研究，反过来这些研究也促进了iPS的发展。有利于获得更好的iPS细胞，以促进iPS的临床应用。$ t  O- b9 C  \, o

( Z! H0 E! f0 Y: {6 ~, t所以说，没有人说一定要把iPS机制搞清楚了才能应用，但是iPS机制的研究能促进更好的应用iPS细胞。我想这也是转化医学的基本理念吧。