肿瘤的个体化治疗

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       几千年来，传统医学下的治病模式主要依赖医生的个人经验行事，这种行医方式往往因为医生主观个人的因素多，在进行诊断和治疗疾病时，容易造成误诊和漏诊，有时很难对病情做出合理的判断与选择，以至于在医疗实践中作出对患者无用甚至是有害的决策。
: }2 ^1 _, k' V% n% \& O# {5 U       但随着现代医学的发展，尤其是最近几十年来生命科学的长足发展，现在这种以经验医学为依赖的疾病诊治模式已经发生了转变，转变为以证据为基础的循证医学模式。
$ i; X9 S  q- W6 `* r1 X; a( Z2 H        循证医学指的是以“谨慎、准确和合理地应用当前所能获得的最好临床试验依据来确定患者的治疗措施”。其核心思想是“任何医疗决策都应基于临床科研所取得的最佳科学证据”。这一指导临床医学实践的新模式，在肿瘤的综合治疗中已经开始崭露头角。: D8 G- I5 Q! l* k4 i

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            我们知道，肿瘤是一种细胞增殖完全失控的疾病，其中的主角——瘤细胞表现为遗传性（包括表观遗传性）高度不稳定，而瘤组织又表现为高度异质性及其对环境彪悍的适应性，因此一直以来，赋予肿瘤为诊治乏术的疑难重症，现在更是超过心血管疾病，成为疾病性死亡的首要原因。
* s' [4 O8 b" X% O7 v4 x6 f         正是因为肿瘤的高致死性及其肿瘤本身机制的复杂性，人类虽然发明了多种多样的方法来对付它，如手术、放疗、化疗、生物治疗、基因治疗以及各种内科治疗手段，像十八般武艺，绞“敌”的手段各有千秋，但说实话，治疗的效果却是不尽如意，有很多的患者虽然治疗肿瘤的十八班武艺用尽，但最终的结局却还是落得人财两空。
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        在过去很长的一段时间内，对于某种疗法在肿瘤治疗中的评价，往往是根据实验室或医疗仪器检查结果来评价，而忽略了临床的最终结局，在治疗方案的选择上也多以临床医师的个人经验为依据。
% Z+ |$ V0 S5 U9 c5 i  x           但近年来的研究表明，许多大样本随机对照研究（Randomized Control Trial， RCT）的结果却显示了相反的结论，一些原来认为理论上或经验上有效的治疗方法，实际上是无效或弊大于利的；而一些看似无效的治疗手段却被证实是利大于弊并值得推广的，如p53基因的突变被认为与许多肿瘤的发生、发展关系紧密，在以非小细胞肺癌的p53基因治疗疗效评价为例，虽然大量体内、体外实验显示p53基因用于非小细胞肺癌的治疗非常有效，但是根据2个多中心大样本RCT的研究结构显示，均不足以证实p53基因治疗非小细胞肺癌的有效性，因此目前仍不推荐p53基因治疗的临床应用。其实许多动物实验与在人体上进行的临床试验得出完全相反结论的例子并不少见。

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       大量RCT研究的惊人结论使得临床医师不得不接受循证医学，并用循证医学的方法去制定临床决策。同时临床上对药物疗效的评价也开始引进了循证医学评价系统，不再单纯以实验室检查结果作为评价疗效的唯一标准，而是引入了生活质量、生存期等新的概念；在治疗上不再单纯以肿瘤缩小或消失为唯一目标，也兼顾到了症状的减轻、治疗的不良反应等。目前已经出现了许多以循证医学为基础的肿瘤临床治疗指南，此为肿瘤的综合治疗提供了指导和依据。
% q) o6 s) j) P+ g7 k0 [* Z: S2 x) O      虽然循证医学要求临床工作中制定任何医疗决策都应基于客观的临床科学研究证据,但循证医学也并不是万能的，在临床实践中，机械地照搬循证医学所提供的结论许多时候并不能获得好的治疗效果。比如肿瘤的化疗，目前临床上通常的做法是：根据国际肿瘤临床试验的循证研究结果，得知不同的化疗药物对不同肿瘤的治疗敏感性不同，即每一种肿瘤有相应有效的化疗药物敏感谱，从而选择疗效最高的化疗单药或多种药物组成的联合方案进行治疗。但在临床上经常碰到这样的情况，经循证研究公认为对某种肿瘤有效的治疗方案，而对有的患者却毫无效果。如阿霉素对浸润性乳腺癌是一种具有里程碑意义的治疗药物，但仍有50％的浸润性乳腺癌病人对这种药不敏感。, {) ^2 h: g/ l7 l) C7 N8 V

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         这是循证医学的一个缺陷，它有时往往会造成过于教条，在治疗手段上表现为千篇一律的固定治疗模式。而我们知道，肿瘤是一个异质性、多形态、分化程度不等的细胞群体。肿瘤对各种化疗药物的敏感性存在着明显的个体差异，治疗效果差别也很大。因此,对每一例肿瘤患者,都必须根据具体情况,包括临床因素、肿瘤的分子病理学特点，甚至基因特征等,制定出科学、合理的个体化治疗方案，以期获得最佳的治疗效果。
7 B! |( R# E( {- q: d          另外在实际临床工作中,病人的情况往往也是千变万化的，不可能全部都有明确的科学的循证医学依据，比如对某些少见病、疑难病，因病例过少，往往无法形成大样本RCT，因而不能纳入循证医学领域进行研究，因此循证医学也并不是时时管用、处处可以拿来指导应用的。3 C  D5 K+ j1 P, @' L

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      循证医学的局限性，这一点可能在肿瘤治疗中表现的尤其明确并令人担忧。大量的临床研究和医疗实践证明，肿瘤不但成分复杂（高度异质性），而且瘤细胞非常善变，在治疗的压力下瘤细胞可以发生克隆进化（clone evolution），产生出针对某些或某类化疗药的耐药性来，肿瘤复发是导致癌症患者死亡的主要原因。
+ h4 \% c# G5 e' c9 v0 a        Garrod,A.在1902年就写到：“…没有两个个体在化学组成上会是完全相似的…”（“…no two individuals are exactly alike chemically….”）。因此针对肿瘤的治疗，“千篇一律”或“试了再看”（“One for all”or“Try and See”）的治疗策略是行不通的，它们往往会造成过度治疗或不当治疗，从而导致患者的加速死亡。6 J4 P! O; m9 E

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       肿瘤实际上是具有非常个体化特性的疾病，生物研究和临床实践证明：不仅发生在不同个体、不同部位、不同病理类型和不同病期的恶性肿瘤的生物学行为表现可以大相径庭，即使是同一部位、同一病理类型和病期的肿瘤，其生物学行为也可以存在很大的差异。
7 q3 ]4 p9 {& D  W       因此对于每一例肿瘤患者，都必须根据具体情况，包括临床因素、肿瘤的分子病理学特点、甚至基因特征等，制定出科学、合理的治疗方案，进行针对性的治疗。对此有人提出肿瘤的个体化治疗这么一个新的医学治疗模式。

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          当然针对其他的疾病，也存在个体化治疗的性质，如同样是发烧感冒，有人口服几天药就好了、有人需挂三天盐水、还有人可能住院一周也好不了；另外针对某种病，使用同一种药，有人有效、有人没效、还有人可能会有副作用或发生过敏，这些都是因为个体化差异存在的缘故。其实中医看病一直都在强调“个体化治疗”的模式，如他们提倡“辨证论治”和“同病异治或异病同治”的理念，这其实给肿瘤治疗也提供了借鉴作用。

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        那么个体化治疗的概念是什么？从大了说，就是医生在诊治疾病的过程中，选择合适的药物及合适的剂量，在合适的时间治疗合适的患者；从细了说，则就是综合疾病的基因标志、分子生物学标记、大体影像学和分子影像学、药物基因组学等因素，制定出针对某个个人、某种疾病的科学合理的个性化治疗方案(2)。世界著名科学家曾说过：“个体化治疗，是人类最科学的治疗方法，是临场医生治疗疾病所追求的最高境界”。; J) k- v+ t4 ^
           或许是因为人类对肿瘤的研究倾注了太多的精力和心血，因而对各种类型的肿瘤细胞的生物学行为也有了很深的了解，所以当前对肿瘤的个体化治疗无疑是走在了其他所有疾病的前面。目前在临床上应用最具代表性的是肿瘤的分子靶向治疗，通过高选择性地打击肿瘤细胞，以减少治疗中的副作用，减轻患者痛苦，有效延长患者的寿命并极大程度地提高患者生活质量。而传统的化疗方法主要是针对快速生长的肿瘤细胞，这种方法药物在杀死肿瘤细胞的同时也会造成体内很多正常细胞的“陪葬”死亡，因此化疗的结果往往是“两败俱伤”。
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      其实肿瘤的个体化治疗，说白了就是“一人一方案”，目前已被公认为是提高癌症患者生存期和生活质量的最佳途径。那么在临床实践中，医生怎样来很好的操作和落实肿瘤的个体化治疗呢？' T4 }, R# q6 l7 ~. z
          对此首先需承认的一点是，由于目前人类离破译基因组奥秘还有很长的路要走，基因测序绝大多数单位做不到，事实上此举也并不一定有多管用、测出来的结果很难进行综合分析，所以目前参考作用不大，因而个体化治疗的依据恐怕还是主要来自病人的临床和病理信息为主。通过各种检测，尤其是大体病理学和免疫组化及分子生物学等手段，目前基本上可以提供肿瘤的性质、肿瘤的组织起源、肿瘤的类型、分期和分级等相关信息，而这些信息可以为外科手术的制定和病人预后的预测提供许多有价值的参考依据。