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本帖最后由 sunsong7 于 2011-8-7 22:04 编辑
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染色体理论与突变理论的较量
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7 j! v9 d2 T. a' e+ Q【字体：大 中 小】 www.ebiotrade.com 时间：2007年06月29日 来源：生物通
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摘要： 36年的抗癌战争，科研人员不仅未能取得彻底胜利，反而许多新药遇到了与战前药品一样的问题：严重的毒性、有限的效果和癌细胞的抗药性。加州大学伯克力分校分子和细胞生物学教授Peter Duesberg对此一点都不感到奇怪，其提出了颇具争议的癌症“染色体”理论，认为癌症是独特的，没有魔力子弹。 . C5 F$ C: M; O5 W# G4 F
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生物通报道：36年的抗癌战争，科研人员不仅未能取得彻底胜利，反而许多新药遇到了与战前药品一样的问题：严重的毒性、有限的效果和癌细胞的抗药性。加州大学伯克力分校分子和细胞生物学教授Peter Duesberg对此一点都不感到奇怪，其提出了颇具争议的癌症“染色体”理论，认为癌症是独特的，没有魔力子弹。8 C4 `& r# p0 Q4 i1 I* i4 d
& j% ?0 g9 E( a3 h; A0 J/ h) K, W“癌症的突变理论认为是有限数量的基因引起了癌症，所以癌症或多或少是相同的，” Duesberg说。他在今年5月份出版的《Scientific American》杂志上提出了染色体理论，“即便癌症来自于同一组织，并且是一种致癌物引起的，它们也不同。每例癌症都有自身特异的细胞发生和生化特性。”
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, D6 \1 G7 q" y% W! P- O对一种药物的最大期望是，对正常细胞的毒性比对癌细胞的毒性小些，而且早期诊断，能够被化疗治愈。他的染色体理论寄望于早期检测，认为癌症是染色体断裂（非整倍性，aneuploidy）引发的，能够被显微镜轻易检测。( x1 ~) G/ l1 j. {; d+ A& U" z
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“通过筛选非整倍性，能够在癌症发生早期将癌症检测出来并找到合适治疗的药物，” Duesberg说，“然后不必开出一张含有所有最好药物的药方，只需排除一些你认为无效的药物。如果能将化疗药物的毒性降低一半或2/3，并且毒性是针对癌症的，从某种程度上讲这是进步，但不是治愈。”
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& X' C" L2 w4 m) n6 K在近期《Drug Resistance Updates》（Vol. 10, issue 2）杂志中，Duesberg讨论了癌症的抗药性，和他的癌症染色体理论。他在2000年指出当今大多数癌症研究的基础假说——癌症是由几个遗传突变造成的——是错误的，对癌症的许多方面都不能解释通。
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" l% t4 A) g8 o& z, I. }( l他认为癌症是非整倍性（46条染色体中的某部分重复或缺失造成的）的结果，这种情况下，染色体复制时产生的缺陷导致随着细胞分裂和增殖，染色体疾病越来越多，越来越多的基因被破坏，为进化出抗药性提供了充足的机会。“在最新文章和2005年发表的文章中，我们证明只有染色体重排，而不是突变，能够解释癌细胞抗药性的普遍存在现象。”# M& U4 C$ X, D& j
# ^3 e3 l6 Y2 D) oDuesberg甚至认为抗白血病药物imatinib (Gleevec)，这个曾经被理性药物研发人员热捧为不会引发癌症药物抗性的典范药物，效果越来越差的原因是白血病细胞非整倍性的性质导致了癌细胞抗药性。这种抗性实际上意味着imatinib不是高度靶向药物，只是另一种细胞的“毒药”，似乎杀死的白细胞比正常细胞多些。
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癌症中药物抗性的进化，是癌症非整倍性或染色体理论最有力的论据，是可以利用实验手段研究的。普通癌症经常延续几十年，很难用原因和效果去证明/反驳突变和染色体理论。药物抗性进化得很快，许多癌症患者只有在发现癌症突然停止对药物反应了，开始重新生长了，才头次听说。. v j( D1 c8 B
* ]; B* i. T1 K同样在《Drug Resistance Updates》杂志，美国国立癌症研究所Tito Fojo反驳Duesberg的文章说，癌症突变理论有很多途径能够解释抗药性。一个基因突变、删除、置换或者扩增能够破坏许多细胞功能，导致抗性，或者可以失活或者损伤药物进入细胞的大门。
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6 Q& h+ G8 D# y$ D; y: ~Duesberg回应道，非整倍性更简单，能够解释同一癌症中许多不相干药物共同进化的抗性。他通过实验证实非整倍性引起许多基因断裂，如每次细胞分裂时的破坏或者置换，为进化出对许多药物的抗性提供了机会。癌细胞中的基因突变速度，与正常细胞的基因突变速度相同，因此很难弄清几个同时发生的突变能否在癌细胞中发生，使癌细胞产生对更多种药物的抗性。7 X5 V% |: f: T3 i
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“传统理论所没有提高的基本问题是为何正常细胞不产生抗药性，”他说，“为何我们不是都产生对任何我们接触的毒药的抗性，为何只在癌细胞中发生？” 实验过程中，Duesberg等关注细胞的染色体组型（karyotype）。内科医师清楚特定癌细胞有相同的染色体组型。Duesberg与加州大学伯克力分校博士后Ruhong Li证明有抗药性的癌细胞，染色体组型与药物敏感癌细胞的染色体组型明显不同。
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& E" @9 M) H6 i" `: o比如临床医师发现，某乳腺癌细胞的基因表达图谱能够说明哪种治疗最有效。Duesberg说这意味着染色体断裂（影响数千个基因的表达）比突变理论能够更好解释乳腺癌的病因。而且，癌症生长过程中染色体组型变化次数多，药物抗性越大。“非整倍性的内在不稳定性从而解释了癌症对毒性药物的巨大适应性，使基因特异治疗失效。”, D2 v" w9 `3 S0 J
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虽然这个理论对癌症患者是个坏消息，但同时非整备性理论也提供了一种早期诊断癌症的方法。Duesberg与同事David Rasnick已经研制出一种寻找非整倍性细胞的扫描仪，为此Rasnick成立了一家仪器销售公司，现在该公司被Modern Technology公司收购。（生物通 小粥）" u7 m& w( V# u9 t
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【相关报道】
& ?" {" @6 ]: v+ T* o0 t肿瘤染色体非整倍体假说起源（ZZ from DXY） http://www.stemcell8.cn/thread-8713-1-1.html
9 f4 m! o; A6 Z- b; p- C# h6 {/ h俄专家说胚胎干细胞对染色体创伤无能为力 http://www.stemcell8.cn/thread-232-1-1.html& q0 D" ^: \0 j! B d+ i+ E+ f
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发表于 2011-8-8 15:35
发表于 2011-8-7 21:59
