干扰素γ促进成人间充质干细胞发挥免疫抑制作用

deron

主题：干扰素γ不是阻止，而是促进成人间充质干细胞的免疫抑制作用
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4 u. L9 S6 w& O. I说明：原文来自Clinical and Experimental Immunology ，干细胞之家新闻小组成员deron翻译（转帖请注明）
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0 `8 E" t* G: A; b) N7 `0 ]* Z翻译内容：
5 _9 w3 J5 X6 q1 D- G间充质干细胞（MSC）抑制同种异基因免疫应答的能力被曲解了。本研究中，我们应用一个同种异源混合淋巴细胞反应模型来研究MSC介导免疫调节反应的机制。人MSC已证实可以表达免疫抑制因子：肝细胞生长因子（HGF），白介素（IL）10和转移生长因子（TGF）β1，这些因子在体外可以达到抑制同种异源（免疫）应答的浓度。MSC同样表达环氧合酶1和2，并组成性生成前列腺素E2。吲哚美辛阻断实验证实前列腺素参与了MSC介导的同种异源免疫抑制。促炎性细胞因子干扰素（IFN）γ没有消除MSC对同种异源抗原引发（淋巴细胞）增殖的抑制，而是上调了HGF和TGFβ1的表达。IFNγ同样诱导了吲哚胺2，3加双氧酶（IDO）的表达，后者涉及到色氨酸代谢。使用竞争剂1-甲基-L-色氨酸能够恢复免疫应答反应，这证明了IDO参与了IFNγ诱导MSC的免疫调节反应。向混合淋巴细胞反应（MLR）中加入色氨酸新陈代谢副产物犬尿氨酸，可以阻止同种异源淋巴细胞的增殖反应。这些结果支持这样一种假设模型：IDO通过色氨酸副产物的局部积累——而非色氨酸的代谢，来发挥其（免疫抑制）作用。综上所述，数据显示MSC来源的可溶性因子或产物调节免疫应答反应，而这暗示了在IFNγ存在时，MSC创造了一个可调节同种异源免疫反应的免疫抑制微环境。
; p8 {7 \2 a7 O- I/ g# b! _. X" @原摘要：The ability of mesenchymal stem cells (MSC) to suppress alloresponsiveness is poorly understood. Herein, an allogeneic mixed lymphocyte response was used as a model to investigate the mechanisms of MSC-mediated immunomodulation. Human MSC are demonstrated to express the immunosuppressive cytokines hepatocyte growth factor (HGF), interleukin (IL)-10 and transforming growth factor (TGF)-β1 at concentrations that suppress alloresponses in vitro. MSC also express cyclooxygenase 1 and 2 and produce prostaglandin E2 constitutively. Blocking studies with indomethacin confirmed that prostaglandins contribute to MSC-mediated allosuppression. The proinflammatory cytokine interferon (IFN)-γ did not ablate MSC inhibition of alloantigen-driven proliferation but up-regulated HGF and TGF-β1. IFN-γ also induced expression of indoleamine 2,3, dioxygenase (IDO), involved in tryptophan catabolism. Use of an antagonist, 1-methyl-L-tryptophan, restored alloresponsiveness and confirmed an IDO contribution to IFN-γ-induced immunomodulation by MSC. Addition of the tryptophan catabolite kynurenine to mixed lymphocyte reactions (MLR), blocked alloproliferation. These findings support a model where IDO exerts its effect through the local accumulation of tryptophan metabolites rather than through tryptophan depletion. Taken together, these data demonstrate that soluble factors, or products derived from MSC, modulate immune responses and suggest that MSC create an immunosuppressive microenvironment capable of modulating alloresponsiveness even in the presence of IFN-γ., ?! E8 k7 f( _* Y) j7 R
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原文：

deron

作者得出四个结论
# m. O- Q8 p/ m# j$ I1.在免疫抑制效应浓度时，人MSC组成性表达HGF，IL10和TGFβ10 G# n7 O* I1 w9 c; \, |+ f
2.人MSC组成性表达COX1,COX2和PGE29 E: ~' {% k6 S! C2 e5 u
3. IFNγ不能消除MSC对T细胞增殖的抑制，且诱导高水平HGF和TGFβ1的表达. ^' A. u, |7 ]) U% W) \) t# Z
4. IFNγ诱导MSC表达IDO以参与免疫调节
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deron

作者的introduction部分思路清晰
7 @9 t5 g2 h2 g: F5 y" m) t6 r先是老生常谈的MSC介绍，分化潜能、再生医学应用等等，紧接着是最近MSC免疫特性研究进展：MSC在体内体外均具有逃逸免疫识别并抑制T细胞活化的能力。最近的临床试验证明同种异源MSC移植是可行的，早期的临床试验也证实受者能够耐受同种异源的MSC治疗。Koc等发现MSC治疗黏多糖贮积症IH型或异染色性脑白质障碍症时，患者无T细胞排斥反应，也无GVHD发生。同样，即使上调MHC Ⅱ型分子，人MSC在混合淋巴细胞反应中也不能引发同种异源T细胞应答反应。且有观察报道向严重GVHD的病人体内移植的MSC，能够发挥显著的免疫抑制作用。而最近，有报道称MSC改变了特异性免疫细胞的表型。
4 x5 o8 d, ^# `7 H# b. v3 u9 z- |随后，作者介绍了自己的方法：研究的思路是用包含外周血单核细胞的混合淋巴细胞反应来探究人MSC发挥免疫抑制活性反应的机制。评估不同MSC来源的可溶性因子的角色，检测它们抑制同种异源MLR的能力，并通过中和或化学拮抗作用检验淋巴细胞增殖的恢复情况，作者用以上三种方式来评价MSC介导的免疫抑制效应。此外，由于MSC可能需要在炎性环境下保持免疫抑制作用，作者检测了MSC分泌的促炎性因子干扰素（IFN）γ的作用。结果显示MSC有一个明显的免疫抑制效应——而IFNγ非但没有阻止，反而增强了这种效应。
5 H% l  o; X% t; _- o) l- d这个07年的老文章，坛子里之前有人上传过。在当初干扰素与MSC免疫抑制激情四射文献多产的0607年，应算是比较权威和经典的一篇了。

menghy

谢谢分享，是一篇好文章！

tpwang

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语气上的几处商榷。
0 T: e1 [9 f- z$ t. n2 C5 [2 R1 Z  \1 e7 f% t+ L& Z# z: u: t
poorly understood，是知之甚少的意思。因此，the ability...is poorly understood，意思是说间充质干细胞的。。。能力（是肯定的但对其作用机制）了解很少。“曲解”一般用misundersood。这篇文章也正是讨论间充质干细胞免疫反应抑制的机制的。) D  j3 g, U- T
0 e) w* G6 N+ U
suggest that，翻译为“提示”比较好，“暗示”多用于非科学文献。而且“提示”比较明确，暗示就不好说了。& z) {' @. v" f2 d) a7 Q" g

' o; w0 W$ Q) \/ {. Y0 O, Aeven in the presence of IFN-y，是说“即使在IFN-y存在的条件下”，MSC也可造成一个。。。微环境。。。。与“在IFN-y存在时”，语气上还是有区别的。从文章题目上看，作者是想证明，IFN-y不仅不阻断，反而促进MSC的免疫抑制作用。所以，在例举了各种证据后说，“即使IFN-y现场存在，MSC仍表现出。。。”。
8 A. }! P0 E  R& T+ q2 W
8 p+ \! v+ O! u  z% I$ }1 A$ h仅供参考。

liuruii

恩，不错。谢谢

pailishi

谢谢楼主