miR-279调控生物时钟节律

Tlexander

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! }& G' n( I1 L  P生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊的器官——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。它包括输入系统，核心节律系统及输出系统。无论是植物还是动物在发育、行为、生理、代谢等生命活动的各个层面都受到生物钟的调控。尽管多年来科学家们在生物钟的分子组件研究中取得了大量的研究成果，然而目前对于机体是如何将来自生物钟的信号传输出去，并导致节律行为的机制却还知之甚少。& X: N2 {0 Z$ q/ A4 N
Sehgal说：“大部分同事认为我们多少已经懂得了一些关于生物钟如何发挥作用，以及如何与光线保持同步的理论知识。然而实际上我们对于生物钟是如何驱动生物体系统其余部分行为的机制还只是匆匆一瞥而已。”
# J" ]6 A8 U  \7 z" N3 a正常情况下，果蝇有着稳定的生活节律：白天活动，夜晚休息。Sehgal和文章的第一作者、Sehgal实验室博士研究生Wenyu Luo发现一种称为miR-279的microRNA通过JAK/STAT信号调控了果蝇的运动行为节律。5 v' T* {7 w+ ^3 x: L0 q0 J
miRNA是一类长度在19－24 个核苷酸(nt)左右的内源性非编码小分子单链RNA , 在进化过程中高度保守, 能通过与靶基因mRNA特异性的碱基互补配对, 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译, 在植物和动物的基因沉默中发挥显著作用。
* g* N& |6 K& S$ ?9 ?研究人员发现过表达miR-279或miR-279敲除的突变果蝇会出现随机时间间隔的清醒及睡眠。这些果蝇显示出无规律的活动模式。由此，研究人员推断通过miR-279调控适当水平的JAK/STAT活性时维持果蝇正常活动模式的必需条件。事实上，他们发现STAT的活性也显示了日节律变化。
# Q: _5 c. ^, ~6 J在缺失miR-279的生物钟起搏器神经元中PERIOD蛋白的正常波动表明，miR-279在这些生物钟神经元的下游发挥作用。研究小组鉴别出了JAK/STAT的配体Upd蛋白是miR-279的作用靶点。他们也正是敲除Upd可以逆转miR-279突变果蝇的节律失常行为。% B# g6 N0 ^5 _7 h
此外，研究人员还在突变果蝇的大脑中鉴别出了一些昼夜节律蛋白。他们发现这些中枢生物钟神经元将它们的轴突延伸到了表达Upd的神经元附近，通过这一连接，中枢生物钟就能够通过调控JAK/STAT信号来控制休息活动节律。结合上述研究发现，该研究小组提出了一个中枢生物钟影响细胞Upd蛋白分泌周期的模型。Sehgal 解释说：“Upd就像一颗缓释胶囊，通过适当调整Upd的适当水平，从而维持独特的休息活动节律。”
: k/ c# _9 f1 E& q/ [0 }miR-279.将神经元中的Upd  mRNA维持在较低水平。Upd有可能节律性地激活了第三类细胞中的Dome受体，导致了JAK/STAT的日变化，并最终产生了休息活动节律
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, O% Y- R$ t/ H7 `. XRegulation of Circadian Behavioral Output via a MicroRNA-JAK/STAT Circuit
4 Z) M4 {. N! i; {% ^Although molecular components of the circadian clock are known, mechanisms that transmit signals from the clock and produce rhythmic behavior are poorly understood. We find that the microRNA miR-279 regulates the JAK/STAT pathway to drive rest:activity rhythms in Drosophila. Overexpression of microRNA miR-279 or miR-279 deletion attenuates rest:activity rhythms. Oscillations of the clock protein PERIOD are normal in pacemaker neurons lacking miR-279, suggesting that miR-279 acts downstream of the clock. We identify the JAK/STAT ligand, Upd, as a target of miR-279 and show that knockdown of Upd rescues the behavioral phenotype of miR-279 mutants. Manipulations of the JAK/STAT pathway also disrupt circadian rhythms. In addition, central clock neurons project in the vicinity of Upd-expressing neurons, providing a possible physical connection by which the central clock could regulate JAK/STAT signaling to control rest:activity rhythms.