3篇Nature、Science文章：癌症干细胞真的存在吗？（附原文）

坤明

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生物通报道  长期以来存在一种争议性的假说提出一些具有干细胞样特征（例如能够自我更新并生成更多的肿瘤细胞）的细胞使癌症获得了逃逸传统治疗的能力。尽管过往的研究在免疫功能低下的小鼠中发现了一些具备生长能力的肿瘤细胞亚群，但并不是所有人都相信内源性的肿瘤形成是由于受到具备自我更新能力的细胞刺激的结果。  
& l! H+ I/ w& }现在，利用遗传标记技术，三项最新的研究在新肿瘤中对细胞谱系进行了追踪，提供了强有力的证据证实癌症干细胞的存在。相关论文分别发表在8月1日的Nature和Science杂志上。“这些技术上巧妙的研究跨越三种不同的实体瘤类型皮肤癌、肠癌和脑癌，提供了对癌症干细胞模型的支持，”密歇根大学肿瘤学家Max Wicha说。Wicha曾帮助发展了癌症干细胞假说，并在2004年共同创立的OncoMed制药公司开发靶向癌症干细胞的治疗，此次Wicha未参与研究。
* r6 M8 G" S( ^0 u/ n* v# M" D多伦多大学神经生物学家Sunit Das（未参与研究）解释说癌症干细胞假说指出肿瘤中的细胞显示了与干细胞更新正常组织如皮肤或肠上皮相似的“分层”。干细胞自我更新慢，长时期处于静息不分裂状态，可生成各种更快速生长的细胞类型。因为放疗和化疗主要靶向的是快速生长的细胞，生长缓慢的癌症干细胞被认为能够在治疗中活下来，随后重新填充肿瘤。
. ^( G* Z# ^% n* ~6 p) T两篇Nature研究的领导者、布鲁塞尔自由大学的Cédric Blanpain说过往的研究是利用移植模型来检测癌症干细胞的存在和功能。Blanpain解释说：“在过去，研究人员分离出不同的肿瘤细胞群，将它们移植到免疫功能低下的小鼠体内。他们发现一些肿瘤成分相比其他的更好地生长。他们将之称为癌症干细胞，认为这些细胞正在供应完全的肿瘤生长。5 U  O( K: U% _$ S7 O" z2 ^7 i6 d

) x- _9 o- e7 ~" O但批评者认为这并没有证明癌症干细胞存在，只是表明了具有生长能力的细胞在新环境中的选择。在第二篇Nature论文中，德克萨斯大学西南医学中心的Luis Parada指出这些批评意见对实体瘤尤其有效，因为在所有细胞亚群移植前都需要大量的操作。“我们想要解决的问题是，是否可能在自然环境下即没有操纵癌症自然地自发地产生的条件下探究癌症干细胞的存在？”
/ A) \1 r+ w9 P  A1 T& J+ z+ l/ y为了直接鉴别和追踪癌症干细胞，三个研究小组均利用了遗传学。Blanpain研究组操控了小鼠使得在给予致癌剂他莫昔芬（tamoxifen）后皮肤肿瘤细胞可以表达一种荧光蛋白，并追踪了发光肿瘤细胞的生长动态。在接触致癌剂后不久，小鼠皮肤上形成了非恶性的乳头状瘤，Blanpain和同事们从中鉴别出了两种主要的细胞类型：一种具有有限分化能力和惊人短寿命的祖细胞群，以及一些长寿命并能自我更新或分裂生成新祖细胞的干细胞样细胞。
5 X& F6 v3 P" S) ]; H( g人们普遍认为癌细胞获得了过度的增殖能力，因此Blanpain预期“这些祖细胞是永生不死的。但只有癌症干细胞长期存活，突出显示了它们支持肿瘤生长的重要性。”
! h5 u5 G9 B5 V# N: S' }, v: |来自荷兰的一个研究小组在肠癌中提供了相似的证据，相关论文发表在Science杂志上。研究小组利用遗传突变组合促进了肠干细胞形成结肠癌，再用荧光标记肿瘤细胞。追踪标记的细胞谱系，研究人员证实肿瘤许多不同的细胞类型都来源于癌症干细胞。文章的共同第一作者、荷兰乌特勒支大学医学中心的Hugo Snippert说：“我们看到癌症干细胞正在快速地生成新细胞，它们正在接管肿瘤。”" M# j% P% v* A! N( y4 G, b
在第三项发布于Nature杂志上的研究中，Parada研究小组检测了脑癌胶质母细胞，提供了癌症干细胞假说的另一方面的证据：具有干细胞样特性的细胞促进了治疗后的癌症复发。再次，研究人员利用荧光标记在小鼠中证实化疗后，干细胞样细胞驱动了肿瘤再生长。操纵这些细胞群对抗病毒药物更昔洛韦（ganciclovir）敏感，科学家们能够选择性杀死肿瘤中的癌症干细胞。这样做可以减缓癌前病变的进程，阻止恶性肿瘤浸润周围正常脑组织。联合更昔洛韦和化疗可显著延长小鼠的生命。 ) U, d0 U# X- C: u' ?! ^5 G! V4 \5 D
麻省大学医学院癌症生物学家Alonzo Ross（未参与研究）说敲除干细胞并不能治愈胶质母细胞瘤，表明还有其他癌细胞也具有有限的分裂和分化能力，但复发的肿瘤侵袭性要小得多。鉴于胶质母细胞瘤患者的平均生存期为大约14个月，甚至在手术、放疗和化疗后肿瘤也总是在5-6个月内复发，在人类中复制相似的结果将是“一个巨大的进步”。
) [- [' c; b: X" z/ N7 Z' vParada的研究小组正在筛查培养的对不会杀伤正常干细胞的药物敏感的胶质母细胞瘤癌症干细胞。Das假定通过利用可推动癌症干细胞分化的药物，使癌症干细胞更容易受到标准治疗的影响也是有可能的。 - F- L9 J8 x) {5 ~6 A6 U/ r9 q
然而无论何种策略，都需要靶向缓慢生长的癌细胞以防止化疗耐药和肿瘤复发。“这一信息是无可争议的，但如何靶向静息细胞？这是面向这一领域的一个大问题，”MD安德森癌症中心从事癌症干细胞研究的病理学家Dean Tang说。
# v0 T( }4 x9 O+ S) ~（生物通：何嫱）
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7.8.9楼原文 感谢naturalkillerce 提供

坤明

G. Driessens, et al., “Defining the mode of tumour growth by clonal analysis,” Nature, doi: 10.1038/nature11344, 2012. * r! U* h# n) N% X
A. G. Schepers, et al., “Lineage tracing reveals Lgr5+ stem cell activity in mouse intestinal adenomas,” Science, doi: 10.1126/science.1224676, 2012.
( p1 n  o2 @1 QJ. Chen, et al., “A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy,” Nature, doi: 10.1038/nature11287, 2012.

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懵懂干细胞

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