让子弹飞：最新Science文章详解癌症与炎症关系（附原文）

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/ z* u1 I: b5 G$ g- Q/ |! U        一个多世纪前，慢性炎症就已经被科学家们认定与恶性肿瘤扩散有关，并且其调控机制也有着相似的地方，近年来也有越来越多的证据表明了这两种之间的关联，然而由于其中复杂的机制，令科学家们至今还未参透其中深奥的机理。
, c7 x0 a; a5 c: V% c/ e3 v  R       在过去十年间，癌症的诊断和治疗取得了不少重大进展，除了化疗和放疗，癌症治疗现在还有了其它的新方法，比如靶向癌细胞中与遗传畸变有关的内源介导因子，最近癌症免疫学方面更是取得了一些突破。: |9 y2 P6 f2 J2 c
     最近来自美国俄勒冈健康与科学大学，法国巴黎第十一大学等处的研究人员发表了题为“Neutralizing Tumor-Promoting Chronic Inflammation: A Magic Bullet?”的综述性文章，探讨了癌症免疫学基础研究和临床研究的进展。相关成果公布在1月18日Science杂志上。 , z. i" N8 u- d+ h
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     促肿瘤炎症- m& M9 O1 Y; m. a+ O- A
     大部分恶性肿瘤（95％）都与体细胞（而不是生殖细胞）中编码蛋白的基因突变有关，这些蛋白调控着细胞进展和/或死亡的许多关键方面。流行病学研究提出了这许多突变的可能病因，表明30％的人类肿瘤与吸烟有关，35％与饮食有关，14-20％与肥胖有关，18％则与传染性病原体有关，还有7％与辐射或环境污染物有关。
9 Q; M* ^1 R3 y0 v+ N+ j      但是还有一些问题有待解决，比如免疫细胞中是哪些亚型会直接或间接地促进恶性肿瘤的发生，哪些能在其功能可塑性的基础上重编程，而不是对抗癌症，这些特征哪些具有遗传性，或者组织特异性。& k9 a+ m+ x" T9 P
       虽然大多数成人实体肿瘤（癌性最显著）都包含有不同白细胞亚群浸润（见下图），但实体肿瘤流式细胞分析发现了明显的遗传异常（如乳腺癌，肺癌，间皮瘤），这表明白细胞复杂变化取决于组织或器官的位置，以及恶性肿瘤阶段，因此基于免疫的治疗方法，要能反映这些细微差别，更加个体化。9 c6 K  D6 [% ?) V; m% p, i

1 i! h% b2 J/ t( z* {8 c8 F      参与因子与作用机制
4 E  e) M$ k9 Q. c  K     在稳态条件下，白细胞负责维持组织的健康。先天免疫细胞，包括巨噬细胞，粒细胞，肥大细胞，树突状细胞（DCs），先天淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK），代表着对抗病原体和外来物体的第一道防御。  C7 R. ^% P' B' M$ ]# W) I. I
     如果组织平衡受到干扰，如在感染期间，就会激活驻留在组织中的巨噬细胞和肥大细胞，分泌基质重塑蛋白，细胞因子和趋化因子，这些作用因子共同激活该区域基质细胞（成纤维细胞，脂肪细胞，血管细胞等），召集循环系统中的白细胞聚集到受损组织（急性炎症）中，就地清除病原体（组织损伤）。
$ p4 P- ~& O1 A. K& S" N       机体对病原体的应答作用还包括DCs，这是一种罕见的细胞类型，是对微生物产生应答的关键细胞传感器之一。DCs由所有组织的骨髓产生，能通过许多分子传感器，感应环境，捕捉入侵的微生物（以及肿瘤抗原），并发送这些信息给淋巴细胞。因此，DCs搭建起了天然和获得性免疫应答之间的桥梁，这也是十分关键的一步，因为T细胞无法识别未经处理的抗原。* {0 q3 E( e7 d( \
      在识别了外来抗原之后，CD4+和CD8+ T淋巴细胞和B淋巴细胞会克隆扩增，并对这些外来抗原产生“适应性”应答。与其他抗原呈递细胞，如巨噬细胞不同，DCs效率十分高，很少的DCs就可以激发幼稚T细胞应答。一旦外来抗原被清除（比如在急性组织损伤），炎症就会被解除，组织恢复平衡。
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    靶向治疗; B" n. l. S5 }& C
     要想有效地抑制或中和肿瘤促炎症反应，需要激活癌症中多种免疫反应的同时重编程或消减。另外，针对获得性免疫的主要调控因子：DCs，以及组织损伤主要效应因子：巨噬细胞，也都需要一系列的促进癌症抑制的级联反应。' _3 S, [3 t' c
     在此基础上，科学家提出了一些目前可参考，有吸引力的靶标：
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（ii）促癌肿瘤相关免疫细胞的消减或重编程；
& D% V# v- ^& _" B  b/ a. m（iii）利用细胞毒性T细胞，比如中和调节性T细胞，阻断PD-1/PD-L途径，或抑制髓细胞为基础的免疫抑制分子。
7 w8 `- E9 ~1 e' l, r9 f4 g4 A3 j     这些策略与传统细胞毒性方法组合在一起，能同时促进肿瘤细胞（免疫性的）死亡，也许能达到类似于伤口愈合过程中急性炎症的状态，从而激活清除免疫效应因子，促进癌细胞死亡。
. Z& b6 i+ [) W/ b: P    （生物通：张迪）

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Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet