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让子弹飞:最新Science文章详解癌症与炎症关系(附原文) [复制链接]

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发表于 2013-1-25 12:27 |只看该作者 |倒序浏览 |打印
本帖最后由 细胞海洋 于 2013-1-28 09:38 编辑 5 E# U0 \4 A" y  K4 Z2 a  b

4 ?9 G: w& K* O, s- {2 e- M# ~        一个多世纪前,慢性炎症就已经被科学家们认定与恶性肿瘤扩散有关,并且其调控机制也有着相似的地方,近年来也有越来越多的证据表明了这两种之间的关联,然而由于其中复杂的机制,令科学家们至今还未参透其中深奥的机理。
1 G) k8 T; v9 C! P. E6 r       在过去十年间,癌症的诊断和治疗取得了不少重大进展,除了化疗和放疗,癌症治疗现在还有了其它的新方法,比如靶向癌细胞中与遗传畸变有关的内源介导因子,最近癌症免疫学方面更是取得了一些突破。
: H. _3 M. s# y3 b) k  f     最近来自美国俄勒冈健康与科学大学,法国巴黎第十一大学等处的研究人员发表了题为“Neutralizing Tumor-Promoting Chronic Inflammation: A Magic Bullet?”的综述性文章,探讨了癌症免疫学基础研究和临床研究的进展。相关成果公布在1月18日Science杂志上。 / D; p  m8 b" ^6 P, b4 W7 v) s
     
; e  V9 s) E8 q% }     促肿瘤炎症
: E# t) |5 V6 c) b4 z- [     大部分恶性肿瘤(95%)都与体细胞(而不是生殖细胞)中编码蛋白的基因突变有关,这些蛋白调控着细胞进展和/或死亡的许多关键方面。流行病学研究提出了这许多突变的可能病因,表明30%的人类肿瘤与吸烟有关,35%与饮食有关,14-20%与肥胖有关,18%则与传染性病原体有关,还有7%与辐射或环境污染物有关。0 `9 H! g# r  |6 b2 W! Y" g
      但是还有一些问题有待解决,比如免疫细胞中是哪些亚型会直接或间接地促进恶性肿瘤的发生,哪些能在其功能可塑性的基础上重编程,而不是对抗癌症,这些特征哪些具有遗传性,或者组织特异性。/ O1 m& ?0 ]; R
       虽然大多数成人实体肿瘤(癌性最显著)都包含有不同白细胞亚群浸润(见下图),但实体肿瘤流式细胞分析发现了明显的遗传异常(如乳腺癌,肺癌,间皮瘤),这表明白细胞复杂变化取决于组织或器官的位置,以及恶性肿瘤阶段,因此基于免疫的治疗方法,要能反映这些细微差别,更加个体化。
7 u$ O$ {" H% e! ~6 h
, D* f# h/ A& H* Y      参与因子与作用机制* @& l( Z% D3 Y( T0 i. h" y
     在稳态条件下,白细胞负责维持组织的健康。先天免疫细胞,包括巨噬细胞,粒细胞,肥大细胞,树突状细胞(DCs),先天淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK),代表着对抗病原体和外来物体的第一道防御。
/ M& \/ q6 v; o% P) ~     如果组织平衡受到干扰,如在感染期间,就会激活驻留在组织中的巨噬细胞和肥大细胞,分泌基质重塑蛋白,细胞因子和趋化因子,这些作用因子共同激活该区域基质细胞(成纤维细胞,脂肪细胞,血管细胞等),召集循环系统中的白细胞聚集到受损组织(急性炎症)中,就地清除病原体(组织损伤)。( R* z/ w7 B( i# x& R
       机体对病原体的应答作用还包括DCs,这是一种罕见的细胞类型,是对微生物产生应答的关键细胞传感器之一。DCs由所有组织的骨髓产生,能通过许多分子传感器,感应环境,捕捉入侵的微生物(以及肿瘤抗原),并发送这些信息给淋巴细胞。因此,DCs搭建起了天然和获得性免疫应答之间的桥梁,这也是十分关键的一步,因为T细胞无法识别未经处理的抗原。
- b9 t- C2 V/ v" K: r$ A      在识别了外来抗原之后,CD4+和CD8+ T淋巴细胞和B淋巴细胞会克隆扩增,并对这些外来抗原产生“适应性”应答。与其他抗原呈递细胞,如巨噬细胞不同,DCs效率十分高,很少的DCs就可以激发幼稚T细胞应答。一旦外来抗原被清除(比如在急性组织损伤),炎症就会被解除,组织恢复平衡。& }# R- T2 @. D& I0 K

7 D( M) M" v( V4 T    靶向治疗- {6 f/ F5 N4 h! {4 T% W2 [6 b
     要想有效地抑制或中和肿瘤促炎症反应,需要激活癌症中多种免疫反应的同时重编程或消减。另外,针对获得性免疫的主要调控因子:DCs,以及组织损伤主要效应因子:巨噬细胞,也都需要一系列的促进癌症抑制的级联反应。
7 D- z4 q( V6 S$ s     在此基础上,科学家提出了一些目前可参考,有吸引力的靶标:5 F! g+ k4 k" X0 f% j
      (i)抑制细胞因子或趋化因子,或者令其失活,尤其是那些激活STAT3/NF-κB路径的作用因子;
7 \2 y% m/ {8 N9 N& f5 |1 @  i( |(ii)促癌肿瘤相关免疫细胞的消减或重编程;
3 v& I. H/ z+ z/ z7 B9 h(iii)利用细胞毒性T细胞,比如中和调节性T细胞,阻断PD-1/PD-L途径,或抑制髓细胞为基础的免疫抑制分子。. g$ s% y: N* Q3 \7 I6 z! g7 Q
     这些策略与传统细胞毒性方法组合在一起,能同时促进肿瘤细胞(免疫性的)死亡,也许能达到类似于伤口愈合过程中急性炎症的状态,从而激活清除免疫效应因子,促进癌细胞死亡。5 g3 B4 e. U9 l& o
    (生物通:张迪)
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沙发
发表于 2013-1-27 14:25 |只看该作者
Neutralizing tumor-promoting chronic inflammation: a magic bullet
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