Science：癌症突变，祸福相倚

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Science：癌症突变，祸福相倚( I& o* h8 w; c! }% H+ ]! U& u$ m7 }
2013-06-02 来源：ebiotrade 作者：koo : f# ]5 p5 `3 X: a

! h3 ]; J7 @) k日前，怀特海德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的研究人员发现，一个称作为 GATOR1 的蛋白质复合物发生突变时，可导致主要生长调控信号 mTORC1 进入超速状态。此外，他们还证实尽管 GATOR1 突变普遍存在于癌细胞中促进了肿瘤生长，它也使得癌细胞对于雷帕霉素（rapamycin）药物治疗敏感。这些研究发现发表在5月31日的《科学》（Science）杂志上。; x4 s: U1 J6 @$ B4 W7 w+ X  b
研究人员表示，希望在肿瘤中对 GATOR1 进行遗传分析，可以帮助预测哪些癌症患者会对雷帕霉素产生反应，因此检测这些突变将在临床上使癌症患者受益。7 u7 W# `* G% E4 \( y3 ~* ^
当 mTORC1 信号通路正常运作之时，它能够感知细胞内可利用的营养物质，尤其是氨基酸的数量，基于营养物质水平来限制细胞生长。根据Sabatini所说，这一信号通路在大约50-80%的癌症中过度活跃，驱动了肿瘤细胞生长和增殖。
7 s' S4 i0 r  @6 w雷帕霉素是一种获得FDA批准用于器官移植的免疫抑制剂，其能够靶向 mTORC1 信号通路，抑制癌细胞中这一信号通路过度活化。然而，研究人员一直以来都不能确定雷帕霉素在肿瘤中有效发挥作用的机制。
5 g1 U+ _, h6 A5 N$ Y6 N* p在这项最新研究中，科学家发现了 mTORC1 信号通路的内源性抑制因子 GATOR1 。论文的共同作者、Sabatini实验室研究生Liron Bar-Peled和Lynne Chantranupong发现， GATOR1 自身在包括胶质母细胞瘤、卵巢癌在内的几种癌症中均存在突变，并且具有这些突变的癌细胞对于雷帕霉素高度敏感。: d2 |: E2 c6 k' T( H5 E
研究人员表示， mTORC1 在许多许多不同的癌症中广泛失调。确定好的生物标记物一直是癌症研究领域的一个实际的问题，它将有助于利用这些药物抑制剂，例如雷帕霉素来治疗癌症患者。研究人员认为这项研究真正让人感到兴奋之处在于，这项研究证实了这些GATOR缺陷的癌细胞对于雷帕霉素这一mTOR药物抑制剂高度敏感。因此对于某些癌症，这有可能非常具有意义。
! K4 ]0 m5 n* e9 u- Y4 k0 x原文检索：
. R+ Q) ~" x6 ]% p  n0 Y- W$ s8 R/ L- @Liron Bar-Peled, Lynne Chantranupong, Andrew D. Cherniack, Walter W. Chen, Kathleen A. Ottina, Brian C. Grabiner, Eric D. Spear, Scott L. Carter, Matthew Meyerson, David M. Sabatini. A Tumor Suppressor Complex with GAP Activity for the Rag GTPases That Signal Amino Acid Sufficiency to mTORC1 . Science 31 May 2013; DOI: 10.1126/science.1232044* H  F' N" b1 @  U3 ^& }" r# G

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雷帕霉素不好用的，癌症治疗用的是它的相似物，依维莫司。依维莫司这个药FDA早就批准用于癌症，比如联合来曲唑治疗内分泌治疗耐药的ER+HER2-乳腺癌。; h  l' S' ~) W: d5 y0 @
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临床实践中依维莫司对肺癌、恶性黑色素瘤都有疗效，除了单药，还可以联合EGFR抑制剂或者抗血管生成药物。
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mTOR在AKT下游，癌细胞生存发展一条重要通路。8 @& D, S, T0 g& @( d
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     雷帕霉素（rapamycin）一个值得关注的抗肿瘤药物，目前需要的是对他在机制上的多一点的理解。