Cell：揭示癌细胞耐药性的根源

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Cell：揭示癌细胞耐药性的根源; g$ U( P% |/ S! `) D" c$ f6 v; o
2013-06-20 来源：生物360 作者：koo  ^% m4 I6 g0 M: W8 d( a2 I- t4 J

3 j, }9 Y/ V& K7 P  ]! R) Z8 D( o/ s科学家估计，大约有 5-10% 的乳腺癌和卵巢癌是家族性的，也就是说这些肿瘤都是由于遗传自父母的基因如 BRCA1 或 BRCA2 发生突变所引起。也正是这个原因，安吉丽娜•朱莉切除双侧乳腺 以降低罹癌风险。5 @" j/ M8 Y$ ^; C5 k
而在当前的临床实验中，采用 PARP 抑制剂来治疗携带这些突变的患者显示出了令人鼓舞的结果，使得 PARP 抑制剂成为了一种新的可供选择的个体化癌症治疗方案。然而，最近的研究显示，其中部分的患者会对它产生耐药，导致新治疗不再有效。
  ?. M! P  d6 }现在，美国国家癌症研究所等机构的研究人员在一项新研究中揭示了，具有 BRCA1 和 BRCA2 突变的肿瘤，对 PARP 抑制剂药物不再有反应的原因。7 U. }" Z) z* u& t) _" C8 l
研究人员表示，PARP 抑制剂只对某一 DNA 修复机制受损的肿瘤，例如包含 BRCA1/2 突变的肿瘤有毒性作用。当这些肿瘤不仅具有 BRCA1 和/或 BRCA2 突变，并且有诸如 53BP1 或 PTIP 等抑制 DNA 修复的蛋白发生二次突变时，便出现了问题。在这些情况下，突变相互之间进行补偿，肿瘤细胞恢复它们的 DNA 修复能力，药物便不再起作用。4 w% G6 y. ~) g. Y0 j
这是首次证实，当肿瘤面对特异性治疗（在这种情况下是 PARP 抑制剂）时，二次突变可使得肿瘤对治疗产生耐受。+ K) q' Z# i+ T9 x
当研究人员将不同的治疗进行比较时，他们发现具有 BRCA1/2 突变的这些肿瘤，也显示 53BP1 或 PTIP 突变，相比于个体化治疗，采用顺铂标准疗法更为有效。- r. f8 \! k  D
研究人员表示，这些数据表明，只有仅具有 BRCA1 和/或 BRCA2 突变的患者，而不包括具有我们所描述的二次基因的患者，是采用 PARP 抑制剂进行有效个体化治疗的候选者。我们的结果表明，对于显示BRCA基因缺陷的家族性乳腺癌和卵巢癌的患者，在决定他们的治疗方案前有必要对 53BP1 和 PTIP 基因进行评估。+ f$ M0 ]. k3 i8 L1 c
就这一点，研究人员想告诫提供个体化治疗的医疗护理人员：他们面临的挑战除了寻找对新药物化合物敏感的药物标记物，还需要寻找二次抗性的标记物，以显著改善治疗的结果。
7 b) ^' k# i: P7 @! _1 R( S8 a原文检索：
6 Y% K; G5 i* C6 [9 q! OElsa Callen, Michela Di Virgilio, Michael J. Kruhlak, Maria Nieto-Soler, Nancy Wong, Hua-Tang Chen, Robert B. Faryabi, Federica Polato, Margarida Santos, Linda M. Starnes, Duane R. Wesemann, Ji-Eun Lee, Anthony Tubbs, Barry P. Sleckman, Jeremy A. Daniel, Kai Ge, Frederick W. Alt, Oscar Fernandez-Capetillo, Michel C. Nussenzweig, André Nussenzweig. 53BP1 Mediates Productive and Mutagenic DNA Repair through Distinct Phosphoprotein Interactions. Cell, 30 May 2013; DOI:10.1016/j.cell.2013.05.023
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