PNAS：南开大学李鲁远等人揭示血管发生调控新机制

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PNAS：南开大学李鲁远等人揭示血管发生调控新机制/ Z0 ?1 {) J8 {
2013-08-06 来源：ebiotrade 作者：koo9 O* z) V* A% R# H( ?+ S

% _- T2 }0 r, [& H* ^- f日前，来自南开大学的研究人员证实，肿瘤坏死因子超家族15(TNFSF15) 通过调控膜结合型VEGFR1和可溶型VEGFR1的相对水平，抑制了血管发生。
* [; h/ D$ H, B. x4 a9 }0 K$ m血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)是近年来研究较多的一类细胞，作为能分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞，它不仅参与了胚胎血管生成，同时也参与了出生后血管新生和内皮损伤后的修复过程。在小鼠体内骨髓来源的Lin−-Sca-1+血管内皮祖细胞是具有支持新生血管形成能力的多能细胞。- K, g2 r8 l" t+ O6 b
血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor s,VEGFs)家族在胚胎发育及出生后的血管发育过程中均起着极为重要的调节作用，它们主要参与了新生血管和淋巴管的形成。VEGF家族成员通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合来发挥其生物学作用。目前已发现的VEGFR有三种：VEGFRl(FLT-1)、VEGFR2（FLK-1、KDR）和FLT-4。
2 R2 Y6 G6 U0 |# n6 kVEGFR1通过识别各种VEGF亚型，精密地参与了广泛的生理过程，并在VEGF相关的病理性血管形成中发挥了重要作用。小鼠血管内皮祖细胞表达两种VEGFR1亚型：mFlt1，负责传递配体诱导的信号；sFlt1通过分离VEGFR配体发挥负调控因子作用。目前对于调控mFlt1和sFlt1相对水平的机制还不是很清楚。
  t9 L1 U6 o. c: F3 ]" |& n$ P在这篇文章中，研究人员报告称证实内皮细胞分泌细胞因子TNFSF15，同时促进了内皮祖细胞中的mFlt1降解和sFlt1表达上调，从而破坏了鼠基质胶移植模型（murine Matrigel implant model）中VEGF或胎盘生长因子（PlGF）诱导的eNOS和MAPK p38激活，有效地抑制了VEGF驱动、内皮祖细胞支持的血管发生。
. K9 p6 i0 r+ p' e7 `研究人员证实，用TNFSF15处理内皮祖细胞培养物，通过激活PKC、Src和Erk1/2信号通路，促进了Akt失活依赖性、泛素辅助的mFlt1降解，刺激了sFlt1的表达。此外，TNFSF15还通过下调核蛋白Jmjd6，减小Jmjd6对sFlt1表达的抑制作用，促进Flt1基因选择性剪接，推动了sFlt1生成。
7 d& i6 Y: @2 Z! l这些研究结果证实，TNFSF15作为一个重要的分子机制组成元件，通过调节内皮祖细胞中的mFlt1和sFlt1的相对水平，对内皮祖细胞支持的血管发生进行了负调控。3 l' Y$ ?! d2 s" U! C
上述研究论文刊登在了近期出版的《PNAS》杂志上，南开大学药学院的李鲁远（Lu-Yuan Li）教授和张智松（Zhi-Song Zhang）博士是这篇论文的共同通讯作者。# e: `0 E8 L- a8 }! F. |& u( y
作者简介：
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) v% _, l  y4 Y6 L& e& F博士，南开大学特聘教授，博士生导师，国家重点基础研究发展计划（973计划）首席科学家。1982年毕业于四川大学，生物化学学士。1988年毕业于美国康乃尔大学，生物化学博士。1988—1991年美国宾西法尼亚州立大学博士后研究员。1991—1995年美国Cyanamid公司医学部高级研究员。1995—2002年美国乔治城大学医学院分子生化系和肿瘤学系助理教授，Lombardi肿瘤中心研究员。2002—2008年美国匹兹堡大学医学院病理系副教授，UPCI肿瘤研究院研究员，McGowan再生医学研究院研究员。李鲁远对生物学、医学的主要贡献包括：1）发现人类内皮细胞生长抑制因子VEGI（TNFSF15）并揭示其功能；2）通过对促血管生长素Angiopoietin-1的研究，在2000年首先提出“利用血管平滑肌细胞稳定肿瘤血管可以抑制肿瘤生长”的假说，已被肿瘤学界普遍接受；3）揭示人类长菱基因族RHBDF1基因对癌基因上皮生长因子受体EGFR活化的关键作用。李鲁远在生物化学、肿瘤生物学、血管生物学、免疫学等领域的主要科学杂志上发表论文30余篇，专利多项。4 m2 Z. T9 x5 K! n- Q; r- v
原文检索：
) h- m1 S5 a$ }' s3 e# B( ?! |Jian-Wei Qi, Ting-Ting Qin, Li-Xia Xu, Kun Zhang, Gui-Li Yang, Jie Li, Huai-Yuan Xiao, Zhi-Song Zhang, and Lu-Yuan Li.TNFSF15 inhibits vasculogenesis by regulating relative levels of membrane-bound and soluble isoforms of VEGF receptor 1. PNAS August 5, 2013; doi:10.1073/pnas.1304529110
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