Cell：英国科学家揭示肥胖的遗传根源

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Cell：英国科学家揭示肥胖的遗传根源4 j* C7 W2 a* b0 e: X/ W) i8 h; K: p
2013-10-27 来源：ebiotrade 作者：koo
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5 y- u! T$ z# @, z4 |) y( A% u- p日前，来自剑桥大学等机构的研究人员发现了严重肥胖的一个新遗传原因，首次证实了 KSR2 基因与机体的基础代谢率下降有关。研究结果发表在《细胞》（Cell）杂志上。: S- m( u$ g. T2 z1 @# Q6 a8 t
在以往的研究中，Lexicon 制药公司的 David Powell 和同事们曾证实，当在小鼠体内敲除 KSR2 基因时，动物会变得严重肥胖。在这项研究中，来自剑桥大学 Wellcome Trust-MRC 代谢科学研究所的 Sadaf Farooqi 教授决定就 KSR2 突变是否可能也导致了人类肥胖进行探讨。8 M! u5 l2 y$ X6 B4 G9 p# k
与 Wellcome Trust Sanger 研究所的 Ines Barroso博士研究小组展开合作，研究人员对来自 2000 多名严重肥胖患者的 DNA 进行测序，并确定了 KSR2 基因的多个突变。
' d; v9 W: y" A: Y+ X$ K* nKSR2 属于一组支架蛋白，这些支架蛋白具有极其重要的作用，确保了人体细胞正确处理胰岛素一类的激素信号，调控细胞的生长、分裂以及能源利用。为了调查 KSR2 突变可能导致肥胖的机制，Farooqi 教授研究小组完成了一系列的实验，证实许多的突变破坏了这些细胞信号，更为重要的是降低了细胞利用葡萄糖和脂肪酸的能力。, B9 g; e& ^# J* u3 I8 A* V
KSR2 突变的患者不仅在童年期食欲增高，并且代谢率降低，表明他们耗尽能量的能力降低。甲状腺活化不足人群代谢率也会减慢，但这些患者的甲状腺血液测试结果则处于正常范围内——排除了前者作为他们代谢率低的一种可能的解释。人们长期以来推测，一些人燃烧卡路里的速度可能比另一些人更缓慢。新研究结果提供了首个证据，证实特异基因 KSR2 缺陷可以影响个体的代谢率以及他们的机体如何处理卡路里。; k! q. ?: G) p1 q6 V
Farooqi 教授说：“到现在为止，我们已经确定了一些控制体重的基因在很大程度上影响了食欲。而 KSR2 的不同之处在于它还调控了体内能量的利用。在未来，调节 KSR2 有可能代表了肥胖和 2 型糖尿病的一种有效治疗策略。”
, g6 C, W$ B! t! k饮食和身体活动水平的改变导致了近年来英国和世界各地肥胖增多。然而，人们在体重增加方面存在很大的差异。这些人与人之间的差异很大程度上受到遗传因素，和许多在大脑中发挥作用的基因的影响。发现肥胖新基因 KSR2 为机体体重调控机制添加了另一层复杂性。该研究小组将继续研究影响肥胖的遗传因素，他们希望这些研究发现在未来将可以转化为有益的治疗。
( J3 N3 ^# x" v3 ^' q) @0 g原文检索：
3 o7 _& t- Q. f$ uLaura R. Pearce, Neli Atanassova, Matthew C. Banton, Bill Bottomley, Agatha A. van der Klaauw, Jean-Pierre Revelli, Audrey Hendricks, Julia M. Keogh, Elana Henning, Deon Doree, Sabrina Jeter-Jones, Sumedha Garg, Elena G. Bochukova, Rebecca Bounds, Sofie Ashford, Emma Gayton, Peter C. Hindmarsh, Julian P.H. Shield, Elizabeth Crowne, David Barford, Nick J. Wareham, UK10K consortium, Stephen O’Rahilly, Michael P. Murphy, David R. Powell , Ines Barroso, I. Sadaf Farooqi. KSR2 Mutations Are Associated with Obesity, Insulin Resistance, and Impaired Cellular Fuel Oxidation. Cell, 24 October 2013; DOI:10.1016/j.cell.2013.09.058
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' A2 H; e2 u/ p+ F; `关于肥胖，除了基因突变研究之外，肠道菌群也好像是一个重要的看点，至少今年的Nature和Science都纷纷发表文章进行了阐述(附原文)。
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% n, a! X$ g) g1 HScience在9月份发文认为：肥胖“传染”. N9 f% ?5 w/ R0 `. p! c
部分来源：生物360 作者：koo
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* ^2 k" E( Z: I5 z5 N: x研究人员首先对生活在人类异卵及同卵双胞胎肠道内的微生物进行了取样（本研究中双胞胎对象，其中的某一个是消瘦的，而另外一个则是肥胖的）。接下来，他们将来自这些胖瘦不一的双胞胎的肠道微生物移植到小鼠的肠道内，在此之前这些小鼠自身肠道内的微生物都已被清除。
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5 t' E+ q4 `: u4 l0 z研究人员发现，那些接受双胞胎中肥胖者的微生物群的小鼠（OB小鼠）会比那些接受双胞胎中消瘦者的微生物群的小鼠（LN小鼠）增加更多的脂肪。这一从人至小鼠的肠道微生物的移植导致了小鼠体内的代谢变化，比如增加了其支链氨基酸的产出。
& P, U4 q4 Z: S6 M当研究人员将LN小鼠与OB小鼠放在一起五天后，OB小鼠会瘦下来，因为LN小鼠肠道细菌进入了OB小鼠肠道内。而LN小鼠没有收到OB小鼠的影响，维持着自身的代谢状态。, R# E/ q5 k5 q# z( ~

5 ]/ h# A; f7 B  q研究人员用一种组合演算法来寻找能侵入OB小鼠的肠道细菌的种类，结果发现拟杆菌门的特定成员能够进入OB小鼠的肠道，它们能定居于否则未被占据的生境内。这一研究成果为研发个性化、基于益生菌的肥胖症疗法提供了理论基础。5 R9 s  D0 i8 s. z# I+ J& ^8 R

" F* Q' n' {! A1 {3 u% W4 l述评中的图片很形象。
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' a$ E/ n3 r6 b9 l; ^之前Nature则在8月份的时候也发表两篇文章说明肠道菌群与肥胖的关系:
$ x- [  w2 I; |( N4 n& L5 k2 t2 ]0 V, r部分内容来源：生物360 作者：koo 6 W" v1 `2 o" @. k2 h& T8 |
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肥胖是心血管病、糖尿病、骨质疏松症和包括一些癌症在内的其他疾病的一个风险因素。必须有其他影响因素存在，才能确定肥胖者会患哪种代谢疾病。本期Nature上两篇论文分析这些因素中的一个所起作用，这个因素就是肠道微生物群的丰富程度。Le Chatelier等人分析了非肥胖者和肥胖者的肠道微生物基因组成，发现在基因和种类丰富程度上存在显著差别。丰富程度较低人士的肥胖程度、胰岛素抗性、血脂异常和炎症程度都有所提高。微生物丰富程度较低的肥胖者比微生物丰富程度较高者更容易增加体重。作者还发现，仅仅对少数几种细菌标记进行分析，就足以区分细菌丰富程度的高低。Cotillard等人对肥胖或超重人士由饮食诱导的体重降低和采用使体重保持稳定的干预措施过程中的肠道微生物特征进行了监测。他们报告说，高纤维食物（如水果和蔬菜）的消耗增加导致细菌丰富程度增加，并且改善一些与肥胖相关的临床症状。该发现支持将饮食与肠道微生物群的组成联系起来的以前的研究工作，并且说明通过适当的饮食也许能实现永久性的改变。（doi:10.1038/nature12506 & doi: 10.1038/nature12480）
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Science原文：0 |9 G9 N% b! ^4 }6 Z# c
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Nature两篇原文：& @7 v# w! B6 e* g

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谢谢提供原文。