Cell：干细胞牛人为iPSC走向临床插上翅膀（附原文）

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Cell：干细胞牛人为iPSC走向临床插上翅膀
% G' @2 r8 k2 r! S2 U" i2 e1 Y2013-11-28 来源：生物360 作者：koo
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( D% C4 j5 Q! F% l0 ~+ O多巴胺是一种向控制运动和协调的大脑区域发送信息的神经递质。( T# s( |6 z; i# X  W& Q1 j" }: v' p
日前，由斯坦福-伯纳姆医学研究所（Sanford-Burnham Medical Research Institute）领导的一支研究小组在《细胞》（Cell）杂志上报告称，他们更加清晰地会描绘出了基因-环境相互作用如何杀死多巴胺生成神经细胞的画面，并鉴别出了一个保护神经元免于农药伤害的分子。
/ j9 P  x) ^9 D8 h8 O, t! R9 I研究人员表示，他们首次利用源自帕金森病患者的人类干细胞，证实一种遗传突变加上农药接触造成了”双重打击“，在神经元中生成自由基破坏特异的分子信号通路，导致了神经细胞死亡。
2 u) t( n$ O, H% s% n1 x! ^2 w此前，研究人员主要是基于动物研究，以及流行病学研究证实农民、农村人口和其他接触农用化学品的人们疾病风险增高，来确定农药和帕金森病之间存在联系。' T5 P5 N' |6 Z+ {1 u1 t$ G  j
而在这项最新研究中，研究人员利用了 α-突触核蛋白（alpha-synuclein）编码基因存在突变的帕金森病患者的皮肤细胞。α-突触核蛋白是构成帕金森病病理标志：路易小体（Lewy body）主要蛋白质。
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& I& r: K0 S9 |. M. E, g9 Y% Q利用患者的皮肤细胞，研究人员构建出了包含这种突变的人类诱导多能干细胞（hiPSCs），随后在一些细胞中“矫正”了这一 α-突触核蛋白突变。接下来，他们将所有这些细胞进行重编程，使之成为帕金森病中损伤的一种特异神经细胞类型：A9多巴胺能神经元，鉴别了除α-突触核蛋白突变之外的各个方面。3 e' I- z+ W* M# p; B0 ~4 R" j
研究人员指出，在正常和突变型神经元接触到百枯草、代森锰和鱼藤酮等农药后，具有突变的细胞内生成了过量自由基，造成多巴胺能神经元损伤，导致了细胞死亡。事实上，科学家观察到了短期接触低于EPA接受水平剂量的这些农药，所造成的有害效应。7 i6 W* V/ i4 @; ]& k0 ]
拥有除单一突变之外、遗传上相匹配的神经元，使得阐明遗传对于农药诱导的神经元死亡的贡献变得简单。在这项研究中，研究人员能够精确地描绘出具有这一突变的细胞在接触农药时，破坏了一个重要的线粒体信号通路：MEF2C-PGC1alpha——通常这一信号通路起保护多巴胺神经元的作用。自由基攻击 MEF2C 蛋白，导致了这一保护神经细胞免受农药损伤的信号通路功能丧失。
1 l/ j3 X9 d* C! V( Q6 z- k在了解了这些农药改变了这一信号通路和这些分子之后，研究人员利用高通量筛查确定了能够抑制自由基对这一信号通路产生影响的分子：异恶唑 （Isoxazole），它可以保护突变型神经元免于测试农药诱导的细胞死亡。由于几种 FDA 批准的药物中都包含有异恶唑衍生物，这项研究发现或许对于重新利用这些药物来治疗帕金森病具有潜在的临床意义。
- Z; w  F( l; V2 [! k  a. v尽管研究清楚地表明了突变、环境以及多巴胺神经元损伤之间的关系，它并没有排除其他的突变和信号通路也同样重要。研究小组计划进一步探究能够说明基因和环境相互作用促成了帕金森病，以及阿尔茨海默氏症和肌萎缩侧索硬化症等其他神经退行性疾病的另外一些分子机制。
( l8 V0 K& Q9 c0 p4 q9 h原文检索：
: \! G+ }6 b% y1 W8 iScott D. Ryan, Nima Dolatabadi, Shing Fai Chan, Xiaofei Zhang, Mohd Waseem Akhtar, James Parker, Frank Soldner, Carmen R. Sunico, Saumya Nagar, Maria Talantova, Brian Lee, Kevin Lopez, Anthony Nutter, Bing Shan, Elena Molokanova, Yaoyang Zhang, Xuemei Han, Tomohiro Nakamura, Eliezer Masliah, John R. Yates, Nobuki Nakanishi, Aleksander Y. Andreyev, Shu-ichi Okamoto, Rudolf Jaenisch, Rajesh Ambasudhan, Stuart A. Lipton. Isogenic Human iPSC Parkinson's Model Shows Nitrosative Stress-Induced Dysfunction in MEF2-PGC1α Transcription. Cell, 27 November 2013; DOI:10.1016/j.cell.2013.11.009. D6 E- t5 B) y& S4 R" G- z, r

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2楼原文 感谢michael1013 提供

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谢谢提供原文。