Cell Res：造血干细胞及胚胎早期发育

坤明

作者：动物研究所 来源：动物研究所 2014-3-15 15:28:25
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9 p6 {6 T  o( Z7 F模式动物斑马鱼在基因组、蛋白质组、胚胎发育以及疾病发生机制等方面均表现出与哺乳动物高度类似的特点，使其成为研究脊椎动物胚胎发育、组织器官发生和人类疾病的理想遗传学和发育生物学模型。造血干细胞是存在于造血组织中的一群多能干细胞，能够分化产生各种成熟血细胞（红细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等）来维持生命体正常生理功能。造血干细胞移植是目前治疗恶性血液病的重要方法，但是供体的严重匮乏极大地限制了该技术的广泛应用。如何从体外获得大量可用于移植的、有功能的造血干细胞一直是基础科学和转化医学关注的焦点课题。解决此问题的瓶颈就在于人们对造血干细胞的了解不够完善，尤其是对其产生、维持和分化的机制知之甚少。最近，中国科学院动物研究所研究员刘峰领导的血液与心血管发育研究组应用斑马鱼模式动物在造血干细胞发生及胚胎早期发育方面取得一系列重要进展。
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1 p' u6 H9 n* g7 r# {刘峰研究组应用遗传学、细胞生物学和分子生物学等多种研究手段，发现在造血干细胞产生过程中BMP与ERK信号通路之间存在新的调控关系。在斑马鱼胚胎中，抑制BMP信号通路或敲低其下游因子Smad1/5之后，ERK1/2的表达水平会升高，这暗示着BMP-Smad1/5能够在转录水平抑制erk1/2的表达。通过染色体免疫共沉淀（ChIP）研究发现，Smad1/5招募共抑制因子HDAC1到erk1/2的启动子区，使其乙酰化水平下降，从而在转录水平上抑制erk1/2的表达。进一步研究发现，在斑马鱼造血发育过程中，过量的ERK1/2能够增强动脉内皮的特性以及内皮细胞间的紧密连接，最终导致生血内皮的产生及内皮-动脉的转化过程受到抑制，进而影响造血干细胞的产生。这一研究结果也在小鼠模型中得到验证，证明BMP-Smad1/5对ERK1/2的抑制作用能够将ERK维持在低水平，从而有利于造血干细胞的产生。这一发现为体外获得造血干细胞提供了新的理论依据，也为干细胞治疗提供了新的思路。该文章于2014年3月11日正式发表于Nature Communications（Zhang et al， Nat Commun， 5：3431， DOI：  doi：10.1038/ ncomms 4431）。研究组博士生张春霞为第一作者，刘峰为通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金、中科院百人计划和干细胞专项的支持。1 d% ~- x8 k* V

  s+ _  A8 ]9 j& ~另外，刘峰研究组和中国科学院生物物理研究所阎锡蕴研究组合作发现细胞粘连分子CD146可以作为Wnt5a的受体，通过促进非经典Wnt信号通路，影响斑马鱼胚胎原肠期的汇聚延伸运动。该研究于2013年12月13日在Nature Communications 上发表，刘峰和阎锡蕴为共同通讯作者（Ye et al， Nat Commun. 2013， 4：2803. DOI： 10.1038/ncomms3803）。和中国科学院北京基因组研究所杨运桂研究组合作发现RNA甲基化复合体在斑马鱼胚胎早期发育中有重要调控作用，影响了某些组织（如体节等）的分化和细胞凋亡，进一步证实了RNA甲基化作为一种新的表观调控机制在脊椎动物早期发育和细胞命运决定中的作用。该研究工作于2014年1月10日在Cell Research 上发表，研究组王璐博士为论文共同第一作者，刘峰和杨运桂为共同通讯作者（Ping et al， Cell Res. 2014， 24(2)：177。（2 J2 ?- R/ o+ m; y  t. K$ z9 x- x