从成人皮肤细胞到胚胎干细胞 治疗性克隆的一大步

坤明

张章4 f  R) f" G. G5 a; \, X

) S/ a# a! f. z; E( ~4 O, e4 S2014年05月07日08:41    来源：《中国科学报》 , C4 b/ W1 H& W" P* x" ?8 w0 w
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干细胞研究人员在经历了10多年的挫折和丑闻后终于迈出了里程碑式的一步。但是实用性、伦理和法律障碍依旧难以逾越。
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衍生自Ⅰ型糖尿病患者的胚胎干细胞。图片来源：BJARKI JOHANNESSON, NYSCF
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近日，干细胞研究人员在经历了10多年的挫折和丑闻后终于迈出了里程碑式的一步。两个研究小组分别利用克隆成年人皮肤细胞衍生出了人类胚胎干细胞。该技术的承诺十分诱人：用于患者自身细胞相匹配的替代组织治疗从糖尿病到帕金森氏症等多种疾病。! c& r! l8 |' t  d* Q
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但是研究人员还无法放松下来。实用性、伦理和法律障碍依旧难以逾越。而且，该方法还必须证明自己的价值可以打败强大的竞争对手：一种不涉及胚胎的个性化干细胞制造法。
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迈进一步
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这个名为体细胞核移植的克隆技术曾因18年前的克隆多利羊而名声大噪。科学家很快便学有所用，使用体细胞核移植技术克隆了牛、老鼠、狗和其他动物。之后，急切的研究人员开始着手克隆人类细胞——虽然大多数科学家极力反对，但毋庸置疑的是，该方法产生的早期人类胚胎能够被“收割”。尽管10年前韩国科学家用欺骗手段宣称自己获得了成功，但人类细胞表现出了对克隆的抵抗力。
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) o8 a3 W9 |8 p1年前，美国比佛顿市俄勒冈国家灵长类动物研究中心的Shoukhrat Mitalipov及其同事使用体细胞核移植技术，利用人类胎儿和婴儿细胞的DNA制造出干细胞系。但是迄今为止，人们尚不清楚该研究小组的技术是否能作用于人类成体细胞。" l( B' p, R% i. ]
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4月17日，韩国首尔CHA大学的Dong Ryul Lee、Young Gie Chung及其同事解决了这一问题。研究人员在发表于《细胞—干细胞》期刊的论文中提到，他们利用取自两个男性身上的皮肤细胞制造出了胚胎干细胞系。这两位男性参与者的年龄分别是35岁和75岁。& M  b" j) g/ W8 F* q* |- v
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另外，4月28日在线发表于《自然》杂志的研究报告称，美国纽约干细胞基金会（NYSCF）研究所的Dieter Egli和同事得到了更进一步的成果。研究人员利用一位32岁患有Ⅰ型糖尿病的女性的细胞制造出胚胎干细胞。然后，科学家促使这些胚胎干细胞变成患者体内丢失不见的胰岛素分泌细胞。
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Egli表示，他和同事将这些胰岛素分泌细胞注入老鼠体内，它们在那里分泌出激素以响应血糖浓度。不过该研究尚未发表。“我们现在朝着利用患者自身的胰岛素分泌细胞治疗糖尿病迈进了一步。”他说。' w6 ]' x; x& }# W

8 t! C, g7 N+ v障碍重重
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3 B, q; L4 {  h) G( v但是，这样的个性化替代细胞是否能有所帮助尚不得而知，从长期角度而言尤为如此。有科学家警告称，它们也有可能成为人体自身免疫攻击下的牺牲品，这些免疫攻击杀死了患者最初的胰岛素分泌细胞。' b. s7 r3 ]0 F5 @) |

, S0 ^2 i* N- }! z& b! j而且，要利用体细胞核移植技术治疗数百万Ⅰ型糖尿病患者还需要获得人类卵母细胞，而这又将带来一大障碍。由于从女性体内提取卵细胞会引发不适感和带来健康风险，这两个研究小组都按照标准价格支付给卵子捐献者一定费用——在美国高达1万美元。Egli表示，由于补偿合理，许多女性愿意捐献卵母细胞。( _, v  \7 I# l7 p" S

6 I+ R/ l! N8 F7 ^' d& A  V但是出于这会给女性带来不必要的压力等伦理担忧，许多机构和政府禁止支付给卵子捐献者酬劳，加州再生医学研究所便是其中之一。作为干细胞研究的主要资助者，加州再生医学研究所将这些细胞定为禁止受让。资助Egli 研究的NYSCF共同创办人和执行总裁Susan Solomon预测，如果该技术被证明对创造出有效疗法有作用，患者的朋友和亲属将乐意捐献卵母细胞。4 y9 P  }8 r1 ?) \) @

  Y3 c. S* f/ C  {虽然在早期研究中，体细胞核移植技术需要使用数百个卵母细胞，不过Egli表示其研究队伍研发的新方法足够高效，能够从单一卵子捐赠周期衍生出一个干细胞系，一个周期通常能产生15~20个卵母细胞。而且科学家发现，相关技术的效率似乎主要依赖于所用卵子的质量，那些来自更年轻捐赠者的卵子优于年老捐赠者的卵子。2 p. N8 |% w8 M) `: r

5 D$ W/ O8 n! I1 b$ @3 E另一方面，法律问题也束缚了体细胞核移植技术的发展。许多政府禁止或者限制使用人体细胞。例如，在美国，联邦资金不能用于资助危害或毁坏人体胚胎的研究。因此科学家必须建立独立实验区域，并且不使用国立卫生研究院或其他联邦机构提供的资金。美国数个州甚至禁止所有人体体细胞核移植研究。# S% h( I' \* W4 j

5 w# y: F6 d0 l3 ^! |, [! B' J/ f冲破藩篱
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颠覆这些法律限制所需的政治能量可能很难产生，因为目前已经有无需胚胎便可为患者制造个性化干细胞的替代方法。通过增加少量基因的制造，研究人员能够将成熟细胞改编为胚胎样细胞。这些诱导多能干细胞已经被广泛用于疾病研究领域，利用这些细胞治疗黄斑性病变的首个临床试验正在日本进行。% o3 {* c. m+ m

5 c, \2 Y- N$ q! F  ?! Q; Y+ p但是，一些科学家担忧诱导多能干细胞存在自身缺陷。数个研究均发现相关重编过程通常不完整，使得诱导多能干细胞仍保留着其来源成体细胞的分子痕迹。老鼠实验显示，体细胞核移植技术衍生出的胚胎干细胞保留的原始细胞痕迹似乎比诱导多能干细胞少。研究人员尚不确定这样的细微差别是否会对细胞的后期行为有影响。
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  \, b3 b% h) @0 D$ t. ?0 E6 r) K复杂化比较结果显示，诱导多能干细胞系中存在显著差异——或许也存在于体细胞核移植技术制造的胚胎干细胞中。“一个有争议的问题是，究竟哪一类诱导多能干细胞应该用来比较？”加利福尼亚州圣迭戈市沙克生物学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte说。
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英国爱丁堡大学的Ian Wilmut也表示，认真比较将能帮助科学家找到更有效的方法为患者制造个性化的细胞，无论是利用卵母细胞还是其他方法。4 n+ J+ g( S7 x6 y0 ]

! Z% _) G8 e  n  R: a' Z. h% S/ {. f有能力比较人体细胞制造方法十分重要，哈佛大学干细胞研究所的Doug Melton提到，“找到答案的唯一方法就是进行实验”。（张章）$ Y  W2 S& j( K8 x( k
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