以发展的眼光看待肿瘤免疫治疗

坤明

文章来源：武汉晚报
& B3 y6 _" H2 ]: @; r! I- |
9 l! r+ _8 |- R, b3 D% q$ f近日，有媒体将近年来广受关注的癌症免疫疗法，推到了中国医疗改革的风口浪尖，引起了热烈讨论。面对不同的声音，笔者走访了国内多家权威肿瘤专科医院求证。. }' g1 q, L8 H6 f
8 |( o' J' H8 Y2 A

& F8 g8 p% j1 N$ m0 |7 k! }0 |
5 x8 M: k# p; |　　受访专家表示，癌症免疫治疗是新的医学领域，不同媒体、患者、医生的认识和观点各不相同，存在一些学术争议很正常，但就报道本身而言与事实还存在颇多差异，生物免疫治疗有漫长的研究历史和充足的临床研究数据为支撑，但同时也有自身局限性。希望记者此次能进行全面和深入的报道，起一个抛砖引玉的作用，希望更多人参与，展开充分的讨论。
$ q4 x; X0 t0 \% H9 R* H4 h
& Y/ X- \2 j2 ]　　起步较早发展一波三折
8 O. y- T% c+ G
5 y# ?/ S' N: o# R　　癌症免疫的研究和应用始于1890年，美国的William B. Coley(1862-1936)证明，细菌产物(Coley毒素)对不能手术的癌症有疗效。经历了3个过程，从刚开始的狂热期(1978-1985年)，悲观期(1985-1997年)到如今的复兴期(1997年-目前)。他用灭活的链球菌注入癌症患者体内，用这种方法治疗了多名患者。但随着放疗、化疗及手术等治疗方法的出现，科莱(Coley)的方法一度归为沉寂，直到20世纪90年代末才重新被重视。& w  y4 N! }/ C  W  `% A
+ u* l2 g7 j% e% T( |6 r
　　Tyler J. Curiel就职于美国德克萨斯大学圣安东尼分校癌症治疗和研究中心。2012年，他在专著《癌症的免疫治疗》(Cancer Immunotherapy，2012-11.)中给出了客观的评价—多数癌症免疫治疗的结果很中等的。然而，2010年4月，晚期前列腺癌的细胞免疫治疗疫苗“Provenge”，获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准，表示癌症免疫治疗取得了重要突破。Provenge的治疗过程是：对患者血液进行淋巴细胞分离，然后与PAP(前列腺酸性磷酸酶)+GM-CSF(粒细胞巨噬细胞刺激因子)在体外培养3天，抗原呈递细胞(APC)处理PAP并诱导免疫反应，制备成250ml的“Provenge”疫苗，回输给患者。成分包括T细胞、B细胞、NK细胞和其他细胞，每袋Provenge的细胞数目和比例可能不同，但至少含5.0×108个CD54+的T细胞，这些都是对抗癌细胞的主力军。“Provenge”的亮点是加入肿瘤特异抗原或多肽，就相当于把小偷的照片、指纹或DNA交给警察，提高抓捕机会。因此，细胞免疫治疗并不像少数专家认为的那样，警察多了也抓不到小偷。: `/ [2 ^, \4 D# K# v, _

! T. p0 v7 o! b' Q3 `* G9 `　　目前关于免疫治疗的矛盾观点是可以理解的，Tyler也说过：“很多年来，一些顽固不化的免疫学家，也不认同化疗和放疗是癌症治疗最优选的策略。”3 _' f  T1 s; _( v

- U$ J5 q1 {0 s; V　　研究证实可降低癌症复发率) S5 U. i% X. d7 L- j" `# a- k2 g2 ]
# T$ Q& b: Z: \% P. y1 F3 i
　　近几年，临床使用T细胞或NK细胞成功治疗肿瘤的案例越来越多，对于免疫治疗，国内外的专业协会和组织，如the Association for Cancer Immunotherapy(CIMT，德国美因茨 )，其专业杂志Cancer Immunology Immunotherapy，以及其他免疫治疗专业杂志Journal of immunology，Clinical immunology和Journal of immunotherapy，已经发表了大量癌症细胞免疫治疗的研究。. n! F8 n% Q; Z  w

, F1 O$ u- S4 o$ d, |, }2 U　　同样，关于细胞生物治疗的安全性和有效性，也有大量的临床和基础研究数据。如2000年9月，东京大学Tadatoshi 等(The Lancet, 2012)研究证实，过继淋巴细胞输注的免疫治疗可降低肝细胞肝癌术后复发，免疫疗法组患者3年无复发率为48%，五年为38%;而对照组患者3年无复发率为33%，五年22%，治疗安全性好。6 q: ~4 k" H  M& z/ ^3 I4 \. B
) t, j3 o6 k. n! k
　　因此，细胞免疫治疗也并不像个别媒体质疑的那样，无任何研究报道。2014年6月，在美国临床肿瘤协会(ASCO)会议上，美国著名的癌症免疫治疗中心(Memorial Sloan Kettering's Ludwig Center for Cancer Immunotherapy)接受媒体采访时就曾证实，T细胞体外扩增回输治疗，对晚期宫颈癌患者具有明显疗效。' {8 ^# {+ e- C

( H0 {7 Z% \. @( P　　医学的发展是严谨而审慎的，细胞免疫治疗技术存在询证医学支持，即使这项技术如今在美国未被普及(事实并不是如此)，也不至于被淘汰。关注的重点，在于如何进一步改进回输T细胞的功能，提高疗效。
. }0 R$ u/ _( H- E+ V* P7 {4 s
2 t9 N/ R7 N% h1 k; b　　而且，就药物而言，一个新药的专利保护期约20年，实际的使用寿命却长上许多。正如大家熟知的治疗男性性功能障碍的药物万艾可，即使专利到期，仍是国内各大制药企业仿制的重点。同样，细胞生物治疗技术也如此，在一代一代地改进完善，而不是完全放弃。9 n. O5 N* ]6 g" Y" H
" B1 ?- f: X0 X. @, ~. y
　　免疫治疗的地位和辨别有效度
) ]1 S9 z6 o, ~" k; A* o0 |# l 5 p+ y0 T" C, @, v- _% R
　　按照国内规定，细胞免疫治疗仅三甲医院能够开展。即便如此，各医院使用的设备、方法、技术不同，取得的效果也各不相同(同一个机构生产的Provenge，也只能保证细胞数目的最低值)。正如不同手术指定在不同级别的医院进行，但无法保证每个医院的手术过程一样。至于有人就细胞免疫治疗咨询卫计委的事，得到“没有开展细胞免疫的临床研究”的答复也是意料之中，卫计委自己不可能进行临床试验，即使有临床试验，也是向国家药监局(SFDA)申请。最后，很多在临床进行的已经上市药品的试验(通常称为4期)，是向注册(包括1-3期的临床试验)。
4 j" Q: |1 x: [7 V7 E . ]7 l. e: \* {
　　关于疗效的问题，不同文献报道的结果差异很大，比如权威杂志《柳叶刀》认为，树突状细胞免疫治疗客观反应率不超过15%(The Lancet Oncology, Volume 15, Pages e257 - e267, 2014 )。对此有专家认为，癌症治疗同样讲究个体化，而不是强求一种药物解决所有问题。因此细胞免疫治疗将来研究的重点是发现这些可能有效的患者，避免对可能无效的患者进行治疗，节约医疗资源。3 L( ]$ `/ ]1 p% w. o* U
3 Q  h( E4 k2 n: l5 g9 \
　　事实上，很多肿瘤医院正努力尝试不同治疗策略，以提高过继性回输治疗对恶性肿瘤的疗效和持久性。这些策略包括，过继性回输治疗与化疗、放疗联合使用、和通过基因工程改造来提高T细胞的功能和肿瘤靶向性，这也是肿瘤专科医院正在进行的。
* f$ j* \+ O8 e1 l, o/ q/ {3 p 4 W! C: l+ i( S
　　呼吁新的疗效评估标准
! q6 J" F: `0 G) a/ H  x" }
$ [& p2 u$ |, v' K　　关于癌症患者药物疗效的评估，一般使用RECIST或WHO标准。根据RECIST指南，出现肿瘤体积增大或出现新的病灶，即被认为疾病在进展。但临床试验发现，免疫治疗(包括靶向治疗药物)的起效类型与化疗药物有很大不同。) U8 d, u( B2 `
  O5 A6 F! R, m3 S4 l
　　Wolchok等发现，采取免疫治疗后，肿瘤可能出现下列几种类型的好转迹象，病人可以明显看到生活质量的改善。这四种缓解类型包括：基线病灶逐渐缩小，同时没有新病灶出现;病情持久稳定;肿瘤负荷先是增加，而后缩小;伴随新病灶出现的病情缓解。9 h9 C: e# S9 I; r: n7 }+ y4 U
# \" N" Q6 f1 X
　　基于这些发现，专家认为，应当制定用来监测免疫治疗疗效的新指南，如免疫相关疗效的评估标准(irRC)。它主要的不同在于，新病灶包括在总肿瘤负荷之中，当肿瘤负荷总体下降时，出现一个新的病灶并不意味着疾病进展。也有学者认为，PET-CT值的下降，也可以用于免疫治疗疗效的评估。, S- a" Y+ \* {0 q
% y! k" F# S5 X6 U
　　与此同时，晚期癌症患者以姑息治疗为主，而不是以肿瘤大小评估疗效。对他们来说，更重要的是生活质量的改善，包括疼痛、睡眠、体力的改善，也包括负性情绪，饮食，大小便和日常活动，并不是个别专家认为的，使用短期的肿瘤缩小来评估免疫治疗的疗效。例如，有一名64岁的晚期小细胞肺癌患者，广泛骨转移，多次化疗，曾出现多次4度骨髓抑制。经生物免疫治疗后疼痛明显缓解，不再依赖止疼药，精神食欲也改善了，生活质量明显提高。患者及家属对治疗效果非常满意。
, a: Y6 n6 d( K4 H
7 c5 N* o, i( V1 l　　何为药物或技术使用“金标准”5 W2 y/ m) l$ s) Y8 N# C' M* c7 ~- N
; R) E5 @* o, y0 Y
　　在临床广泛应用的癌症靶向治疗药物，Bevacizumab，以及Cetuximab和Panitumumab FDA批准治疗结直肠癌超过10年，国内也应用了近7年，但英国的健康管理机构(NICE)一直认为，这些药物性价比不高，不同意用于结直肠癌的治疗。相反，已在日本和中国上市多年的癌症药物，如治疗白细胞和淋巴瘤的吡喃阿霉素，并未得到FDA批准。事实上，免疫治疗药物“Nivolumab”已于2014年7月在日本上市，但同样未得到FDA批准。) P* S  n! t! f- a

, E2 ]9 x3 S% O8 z  `1 q　　而获FDA批准的靶向治疗药物“特罗凯”治疗晚期胰腺癌，费用一个月接近2万元，中位生存时间延长2周(简单的说，治疗后多活14天，即便如此也未获“谋财不害命”的名号)。因此，对于细胞免疫治疗，真正急需解决的是监管问题，不能夸大疗效引诱患者，而是充分告知真实的效益费用比，给患者充分的知情权和选择权，通过《知情同意书》充分告知患者及家属，治疗疗效存在明显个体化。而不是没有依据的说，细胞免疫治疗完全无效，已经被国外淘汰。
) J) C% Y: ?, p& s4 [4 ^! m3 L0 `. R2 x$ L + v  [1 U  ~% c6 \* ]9 k: o, A; Q
　　正如美国癌症协会在《癌症生存者膳食和体育锻炼选择的指南》(CA: A Cancer Journal for Clinicians，2012)中指出的一样，患者不能依据一个报道而改变自己的生活习惯，因为媒体可能没有全面深入进行充分信息交换，正如某媒体最开始报道走廊医生的新闻一样，导致观点偏颇。重要的是，向专科医生和健康提供者咨询，获得必要的帮助。而且就癌症的治疗而言，没有一个指南和专家能够解决所有的问题，因为它仍处于探索中。% I# t+ C- i5 ~) k8 \: Z" |& Z

4 N& l7 k  I7 g9 G5 T　　癌症免疫治疗的未来
5 O  K0 R( d4 s, v
/ o' e# m9 O4 h8 O1 z& l5 F　　拉尔夫·斯坦曼发现DC后近40年，2011年获得诺贝尔医学或生理学奖被全世界认可。在起初的诸多质疑声，他告诉实验室成员和同事，做实验就够了!最终，他的数据不仅消除了别人的怀疑态度，还创造了一个免疫生物学的新领域(Nat Rev Cancer. 2012)。
1 j& p, o! t( q9 f; l% t % v, v; `' Y$ B5 @, Q) `; W4 V# @
　　很多肿瘤患者为了获得极微小的治愈机会，或仅仅是为了延长寿命，不得不在医生的帮助下接受各种毒副作用极大的治疗，而细胞免疫治疗具有高效低毒性。从患者的立场出发(癌症患者参与治疗选择的4P观点)，不放弃一个生命，是每个健康提供者的职责。, |# c5 A5 r" k" |2 i

7 e0 v0 D, c/ z1 F6 }- C0 R) Z　　专家最后强调：提醒细胞免疫治疗的利益相关各方，不要恣意夸大疗效，误导身心备受折磨的癌症患者，尤其是经济条件不佳者(往往这些患者获得的信息更少，更容易做出错误的选择)，更不要偏激否决，医生和其他专业人士更需要学习和进一步培训，尤其是深入理解的新药物作用机制，同样，也需要了解广大患者的需求。3 i' Z5 R' n3 p; c
( k; }( B) S4 V" B4 s( u& X& a
　　NEJM，Science，Nature，Cell，JAMA等国外顶级杂志提出“免疫治疗的时代已经到来”，在2014年深圳、北京、兰州、哈尔滨等多场国际细胞免疫治疗学术会上，澳大利亚悉尼大学、美国阿肯色医学院生物中心的学者均表示手术、放化疗联合生物免疫治疗成为主流;中国医药生物技术协会吴朝晖秘书长也认为：生物免疫治疗技术将掀起癌症治疗的“绿色”革命。但不是也国内某些细胞免疫治疗提供者所说的，免疫治疗目前可以克服癌症，后者仍然是人类健康的巨大挑战，需要个人、医生、政府，甚至跨政府组织(如WHO)的共同努力。6 B% F- w3 v8 J! L. l0 I