关注儿童期癌症患者：癌症治愈，仅仅是“长征”第一步

细胞达人

关注儿童期癌症患者：癌症治愈，仅仅是“长征”第一步
+ S6 Z9 ?3 p- w7 S) t/ [6 天前 来源：生物探索 分享： + i1 g# R) ^! D. E' l
导读        7 A. `5 h- p' V" u3 i7 ]1 W
我们有时候会忘记这一点，我们正在治疗的年轻人可能会非常长寿。我们的责任是解决整个生命周期遇到的问题，而不仅仅是一时摆脱癌症。小时候接受过相当剂量的毒性治疗，长大后会是什么样子？
1 s0 _: s6 j: G3 |0 Q25年前，Sally Ekus三岁半，有一次她的父母无意中听到她警告自己的玩具娃娃：“你要是不吃药，你就会死。” Sally当时患上一种威胁生命的血液癌症——急性淋巴细胞白血病，正处于药物假期中（一种治疗手段，暂时中断投予药物或暂时降低所投予药物的剂量，在药物假期结束时重新开始投用药物）。为了减轻她“没有在服药”的想法，她的父母每天给她服用维生素，直到她恢复治疗。4 E) T+ K$ t2 E
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经过27个月后，Sally终于完成了治疗。她长大了，参加了运动，上了大学，找到了工作。这简直就是一个奇迹。但是几年前，在与其他儿童时期患过癌症的幸存者交流时，她开始怀疑，那些拯救她生命的药物是不是也害了她。“在今天我不知道得到健康证书之后会发生什么，在我们小时候那会，是没有多少关于接下来要做什么、治疗可能带来的长期影响是什么以及该准备什么的讨论。”! E5 w! i1 ~- r( {: ]
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多年来她一直被令人虚弱的胃痛和严重的食物过敏所困扰，这些过敏食物既包括面粉、牛奶等广泛的营养类物质，也包括芥末等其他具体的物质。医院检查却未发现任何问题。“我不知道这是不是与我的化疗直接相关。”她说。/ n, z% ^# F4 X1 j$ N( g7 y

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4 a! Y. t* ^7 V1 O' a但对于其他儿童期癌症幸存者，挽救生命的药物与成年早期出现的问题这两者之间的联系变得越来越清晰。1984年，Allison Margolies在医院庆祝了她的四岁生日，在那里，她进行了骨髓移植手术，她的小妹妹是骨髓捐献者。这是治疗她慢性粒细胞白血病的最后希望，当时这种疾病几乎是不可治愈的。之前医生对她的父母说，Allison的生命只剩一年。Allison的父母不愿意相信，他们带她到波士顿Dana-Farber癌症研究所，在该研究所，多名儿科肿瘤学家正在研发针对儿童的具有争议性的联合疗法。Allison进去之后，即接受了四次化疗外加全身放疗。
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这种治疗杀死了她体内的癌细胞，也伤害了她的骨骼。在她10岁时，她不得不在臀部植入针状物。这种治疗阻碍了她的成长发育，并让她在20岁时患上了脂肪肝（更常见于酗酒者），差不多同一时间，她的卵巢和子宫内也长出了良性肿瘤，医生对她施行了子宫切除术。“拯救了我生命的药物也让我无法创造出新的生命。”她说。
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迟发效应：儿童期癌症患者长大后几乎都要面临的问题( E$ n7 K) m. ~& l5 U1 @. a
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现在美国大约有38万儿童期癌症幸存者，他们大多在40岁以下，也就是说，每大约600个年轻人中就有1个是儿童期癌症幸存者。随着时间增长，这些幸存者的数量也在增长——这也证明儿童癌症治疗发生了革命性的变化。在1970-1980年代，这些癌症通常是致命的，当科学家开始使用新疗法，将高剂量的化疗和放疗组合到一起用时，存活率上升了，从开始的66%上升到97%。但是，医学界开始观察到数量惊人的“迟发效应（指机体接触化学物质后，中毒症状缺乏或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应）”：多名幸存者身上表现出认知问题、不孕不育、心脏疾病、高血压、肺部疾病、骨折、虚弱和继发性肿瘤等。
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7 U5 q. y9 X' ~! F* t7 T  O因为Allison在很小的时候就发病，医生对她的治疗遵循着一个长期生存计划方案来执行。她的肿瘤医师Howard Weinstein从Dana-Farber调到MassGeneral儿童医院，任该院儿科肿瘤科主任。她每年做一次乳腺X光和乳腺MRI检查，两次皮肤检查。由于放疗和化疗会损害心脏和肺，所以她每年也要做心电图、超声心动图和肺功能检查（有时候为两年一次）。到目前为止，这些检查没有发现新的问题。“但是我知道我必须继续保持这样。”- k! o% R$ i, \: _! |' e

- t2 b! ~" L- [9 f: ^但是像Allison这样健康状况受到密切监视，实属例外。“超过一半的儿童期癌症幸存者并没有长期生存计划方案可遵循。” Weinstein说。这些出院的患者可能没有意识到他们处于罹患严重疾病的风险中，他们的医生也不知道应该为他们预定一些诊断筛查。
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“一个导师告诉我，仅仅治疗是不够的。” Philadelphia儿童医院儿童癌症研究中心主管John M. Maris说，“我们有时候会忘记这一点，我们正在治疗的年轻人可能会非常长寿。我们的责任是解决整个生命周期遇到的问题，而不仅仅是一时摆脱癌症。小时候接受过相当剂量的毒性治疗，长大后会是什么样子？”越来越多的研究致力于回答这个问题。. u6 k# ?& C, `* p, \: I9 d: `

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Sally Ekus高兴地与爸爸一起做饭，她认为她现在的胃肠道症状可能是她儿时白血病治疗留下的后遗症
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. U  _* E9 ~4 v+ j在1994年，美国国家癌症研究所开展了“儿童期癌症幸存者研究”项目，对1970-1986年间接受过儿童癌症治疗的14000多名幸存者进行了健康分析。为便于比较，该研究还观察了这些年轻患者的4000个兄弟姐妹。接着一项后续研究分析了1987-1999年间发现癌症的14000名幸存者以及另外4000个兄弟姐妹——在这段时期，医学上有了更先进的疗法。" P0 N6 C7 E$ d" f# l+ P

; y; P! H1 j/ C3 ]研究数据分析表明，四分之三的儿童期癌症幸存者在接下来的30年内会有慢性健康问题，几乎有一半的幸存者会有严重的、致残或致命的问题。和他们的兄弟姐妹相比，儿童期癌症幸存者患心脏病、充血性心力衰竭、不孕不育、各类癌症和严重认知问题的几率要高8倍。3 S. y+ J4 q5 h9 ~8 J* j+ q7 M2 m
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这种迟发效应的可能性和严重程度与年轻患者曾接受化疗和放疗的多少直接相关。药物累积的剂量越高，辐射的范围越广，将面临的问题也就越多。一些广泛使用的化疗药物，包括烷化剂和蒽环类药物，特别容易引起迟发效应。8 V/ h5 D& D, Y/ N6 R$ F. G& ^

7 N) d+ l! {5 q) b( e5 L  P- A/ \对儿童来说，影响大脑和脊柱的肿瘤非常难以治疗，它们也很容易对小孩的未来产生影响。“我们有一些治愈脑瘤的方法，但我们不会用在5岁以下的孩子身上，因为它会对神经系统造成毁灭性的影响。” Weinstein说。“经过这样的治疗，一个孩子的IQ（智商）可能会从110降到60。”& q- h) g2 a9 m

3 W0 ~$ V4 _+ A& Y! D与男孩相比，女孩会遭受更多的迟发效应，部分原因是由于乳腺癌的风险。“特别是对于处在青春期的女孩，胸部照射会让她们在结束治疗的数十年后乳腺癌风险升高。” Maris说。在40岁前，女性儿童期癌症幸存者乳腺癌患病几率为10%-20%，这与携带有BRCA基因突变的女性患癌风险类似。儿童期癌症患者长大后被诊断为乳腺癌的平均年龄是35岁，而对普通人群来说，她们95%是在40岁后被诊断出来，并且其平均年龄为61岁。
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" A4 u/ Z9 `. y% l# ^迟发效应也更可能出现在那些患有特定类型癌症的患者身上。霍奇金淋巴瘤和肾母细胞瘤幸存者经常会患胃肠道癌症。有些癌症需要对颈部进行辐射，如果是在青春期前，就容易使得颈部肌肉停止生长，从而造成显著的畸形。另外，脑部和脊柱肿瘤引发的问题最为严重，例如认知障碍、复杂的内分泌问题、发育不良、癫痫、四肢无力、失明、听力丧失等，这让那些幸存者成年后独立生活都成问题。+ _8 ]" t* s5 ]0 i. r# S0 n

" E* {3 B3 {! o. m其他三种类型的癌症也会给幸存者带来特别高的风险：霍奇金淋巴瘤（在胸部的放疗会损害心脏、动脉、肺，有时还会累及消化系统），肾母细胞瘤（会影响肾脏、胃肠道），骨肿瘤（辐射会伤害肌肉和骨骼，导致日常生活受到影响）。
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心脏疾病已被证明是一个主要问题。胸部辐射会损害心脏、冠状动脉和瓣膜。一些类型的化疗也一样。每两个患癌症的儿童中，就有一个是用蒽环类药物（一种常见化疗药）治疗，他们中超过一半的人极有可能患上心脏病。“这是我们现在突然发现的一个群体。”美国麻省总医院的心脏-肿瘤项目主任 Sanjeev Francis说。“以前，他们的寿命比较短，心脏疾病还没来得及出现。”
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& g& w, b0 [1 D寻找更安全的疗法9 {4 X8 v# y' P; N' @! ]! \1 N, T

4 p7 m0 Y/ [' D$ z4 e* D" B; N9 m- U一旦意识到早期癌症治疗所带来的广泛损害，儿科肿瘤学家和放射肿瘤学家就开始寻找更安全的替代方案。例如，儿童早期霍奇金淋巴瘤患者过去常用高剂量的颈部、胸部和乳腺放疗，但是很少用化疗。“这种方法治愈了孩子，但是20年后，他们出现了继发性癌症。” Weinstein说。临近青春期的女孩最终有30%的乳腺癌患癌几率。“所以，10-15年前，我们决定尽量减少放疗，添加了四药联合化疗，以保证高治愈率。”他说。同样的，儿童白血病患者一度直接对着大脑放疗，“现在我们知道，我们可以通过脊椎穿刺给予化疗。”芝加哥大学儿童癌症幸存者中心的医疗主任Tara Henderson说。这显著提高了治愈率，同时也避免了认知问题出现。" D& m' M5 i, i! g0 M2 a. j- }

! q8 I% g* I8 e  A* O1 J( i6 w放疗本身也进行了改造。新方法让标准的X射线更窄，或者使用质子束照射，以避免伤害健康组织。尽管质子治疗比X射线更贵，但质子束能够将大部分能量直接传递到肿瘤，最大限度减少附加伤害。& h( K  X. I4 {. D

( A8 f: I3 b! U- X( j为了减少心脏疾病患病风险，放射科医师尽量绕过心脏和动脉。蒽环类药物也会损害心脏，科学家正在研究它损害心脏的机制，不过它仍然是儿童癌症治疗的中流砥柱。为减少蒽环类药物对心脏的损害，现在肿瘤学家已经尽量将它的使用剂量根据儿童的年龄和个头保持在某个阈值以下。
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对于接受蒽环类药物和其他具有潜在心脏损伤性治疗的孩子来说，后续的筛查能够帮助他们及早捕捉到心脏疾病信号。但是幸存者应该多长时间接受一次心脏疾病检查？并且哪种检查是最合适的？Francis说在5岁时接受治疗的患者“可能在他们25岁时患有心脏病”。美国麻省总医院cardiooncology计划的Marielle Scherrer-Crosbie和Tomas Neilan主导了一项研究，观察联合采用降低心脏风险的标准建议——服用阿司匹林、他汀类药物或ACE抑制剂，以及正确饮食、锻炼、不吸烟——和定期通过影像和血液检查心脏是否能够增加这些患者不患病的可能性。
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; i: p+ H% x8 I- m3 h儿童期癌症幸存者通常在情感、心理和社交上有创伤。“有些孩子甚至都没有被告知他们得了癌症，但是他们知道自己与别人不同。” 美国加州大学琼森综合癌症中心著名的癌症生存研究员Patricia Ganz说，“很多孩子不停地做后续检查，或者因为副作用呆在医院。他们可能错过许多学校活动，也不能做运动。他们的父母可能对他们过度保护。”4 Z& c+ r8 Y$ V( d: ^( Q% K: Y; W7 {

- u1 U8 m/ K- c0 x3 N8 T也许正因为这样，儿童期癌症幸存者与正常儿童相比，不大可能从学校毕业、找工作、结婚以及保持婚姻。那些克服了中枢神经系统癌症的人遭遇的情况最为严重。当肿瘤病房的其他人死亡，有些幸存者可能会很难受。Weinstein说，幸存者有相当高的自杀率。“当病人来到我们的幸存者诊所时，他们会首先看心理医生，然后才是医生和护士。” Ganz说。$ C5 c' N5 O& b: i3 A: C* Q

/ w. _+ z* g; r$ Y大多数主要的癌症中心现在都有幸存者诊所。“这些年轻的患者需要一些人帮助他们。” Weinstein说，“我们可以帮他们过渡到能够真正了解幸存者需要什么的初级保健医生。”4 @' t$ i: H- `
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Allison Margolies在20岁时切除了子宫，在代孕母亲的帮助下，她和丈夫最近做了爸爸妈妈* V+ ]3 a" o  T$ o% d7 W. v4 T

+ S: @9 n9 C9 m在2003年的一个报告中，美国国家医学院呼吁对某些特定的癌症过去和现在治疗的影响进行长期研究，最近美国国家癌症研究所儿童肿瘤协会则建议寻求方法改善幸存者护理。他们呼吁为所有的幸存者制定一个汇总了他们曾经患的癌症、接受的治疗、预计的迟发效应、建议的筛查和后续的跟踪的护理计划。然而今天的许多幸存者，包括Sally Ekus，依然不知道他们应该接受怎样的治疗或现在要当心什么。“并不是每个人都会注意、关心，甚至在乎当你治愈后将会发生什么。”她在博客上写道。“回想过去，它从没发生在我身上，索要我的医疗档案从头去翻看”——当她经历胃肠道问题时。她现在是白血病&淋巴瘤协会的志愿者，致力于增加其他年轻幸存者的意识，支持对儿童低毒性治疗和生活质量问题的研究。5 \& e6 x7 i: N0 X) A8 {# U

  h; M% Q/ G+ f/ ^/ X. s4 W但很快她也说，她的健康问题还不算坏。“我非常感谢在癌症确诊后经历的一切事情，”她说，“挑战依然存在，但我很感谢人们依然在探讨这对儿童期癌症幸存者意味着什么。” Allison Margolies也是“开心每一天”，并为她和丈夫在代孕母亲的帮助下拥有了一个女儿心存感激。) z8 ?# V1 k; S

. a% n, N" X4 G3 D1 g. n* i当通过治疗使得孩子恢复健康时，儿科肿瘤医生一般会和他们的病人一样高兴。毕竟，即使以后的生存伴随着未知的风险，这仍然可以算作是一个胜利，并且许多患者在避免以后出现健康问题上取得了出乎意料的成功。借助于新研究及其产生的新的治疗方案，这些成功患者的数量可能会增加。“过去，在我们幸存者诊所看到的成年年轻幸存者很少是完全健康的。” Weinstein说。“他们7岁时进行了治疗，现在他们40岁了。有一个年轻的男性，我们担心他可能会不育，但是他现在有5个孩子。由于陪产假他多花了两年时间从医学院毕业。”