肿瘤干细胞假说起源-胚胎残迹假说（ZZ from DXY）

饶冠华

大约100年前，关于癌症研究出现了三个主要学说，其中一个重要的假说就是胚胎残迹假说（也是现在流行的肿瘤起源于干细胞假说的原始鼻祖）8 L$ A' Z3 X) t; z9 H% c

$ ^7 ]" U9 S, _, y+ c4 _美人痣很普遍，是先天性的，涉及色素系统的很小的局部发育不良。很少有人担心他们。但是偶尔某个nevus（痣）可能很快增大、溃疡、全身转移，象恶性肿瘤一样。这强烈提示癌症可能起源于先天性的缺陷。或者癌症起源与胚胎发育残留有关。
, d3 i) O, |8 d- l0 C/ A9 q
5 F4 [; ~7 h/ ~/ h5 ?! @该假说的观点是，在发育过程中，少数组织停止下来，没有沿着机体大部分细胞发育的方向继续发育成熟，但是在后来某些因素的影响下有开始其发育分化历程，但是走向一个异常的方向。
. ?+ Z# @2 g" s  G- O! m; W  U
, a. ^% e$ ^' \; {8 q0 T1829年lobstein和recamier提出癌症起源于成人体内的胚胎残留组织。之后johannes, muller, paget, remak, durante, cohnheim, 和其他学者沿着该想法不对深入研究和搜集证据，使其不断完善。( @+ A9 z  x% i) Q* C

7 P2 n9 Z* r  A3 N/ W胚胎假说是临床医生提出来，但是首先从病理医生那里获得坚实的证据。显微镜下，恶性肿瘤细胞分裂活跃，形态幼稚，与胚胎细胞有着非常类似的特征。' C  f, ~( U& Z! W$ ~

3 j: t+ r- p7 Y1 C( K6 D/ A为了证实这个想法，首先需要证明存在胚胎残留。
1 T( l* P" W% V, [, G' W& f) g* m2 d: K- L% ^: i+ c8 y  S) c' q0 V
1)垂体是咽发育的一个分支，经常残留具有形成唾液腺的咽的粘膜，甚至在垂体内部也偶尔可以找到这样的残存。
/ J2 m' L3 ~( V) l* o" {4 {2 T* v  M8 H1 g7 l! w0 R
2)主支气管(branchial arches),常常在鱼的体内发育的比较完善，在哺乳动物的胚胎某一阶段也出现，自然从其短暂的存在中获益，然而，用其残留的部分构建其他临近的器官，胸腺，副胸腺，甲状腺。这些arches的残留可能持续存在于从口腔到胸腔的任何一个部位，这些部位都可能找到胸腺，副胸腺，甲状腺。! a9 ~4 A! Y. t! c7 x% l
0 F# y3 d4 y# ]' ]7 R/ l
3)食道上三分之一的粘膜经常有胃粘膜的存在。# M/ B2 [0 O, v: K$ ?! m' k

7 [6 B  E, w, h% O! H( s4）脊柱之间或者颅骨底部可能存在胚胎脊索的残留部分，脊索是脊柱的前身。0 k5 o% _/ ?7 x) m0 i( m

' @' k2 P2 }0 I6 g  x8 z5）肾上腺可以在肾脏或者卵巢部位残留。* g) I( Z8 R4 V. C" B6 t( p

# b% v- k- o( I6 Q9 N  I, O3 c这些任何一种缺陷都可能是癌症的出发点。咽部的垂体残留可能是脑咽瘤（craniopharyngeoma）的前身，支气管残留可能是各种囊肿和支气管源性的肿瘤的前身；食道中胃粘膜可能是发生类似胃癌的癌原因；脊索的残留形成脊索瘤，一种常常发生于颅骨底部和脊柱的恶性肿瘤。
& G9 s$ G% x7 t! H8 L- B+ e6 a* r1 z3 D, V( v+ x3 o- k; V  ^
所有这些胚胎发育异常的肿瘤一定来自胚胎残留组织。没有其他的解释可以解释他们的结构，类似的起源难以被否认，同样的有痣，纤维瘤，脂肪瘤以及内脏器官的肿瘤。) S6 Q! v: \% k7 z) d4 |$ V* d4 D
8 ?+ o9 i: S( Z. R) @# i
同样的证据来自年轻人发生的恶性肿瘤，这些肿瘤在形态上非常类似其胚胎起源的组织。例如脑脊髓和植物神经的神经上皮肿瘤和交感神经瘤，肾脏的腺肉瘤以及一些卵巢和睾丸的肿瘤。4 c. [( N# y) S/ t8 a' l
5 s4 j6 @, J% e! \! t) z& a
一些肿瘤总是伴随全身不同器官的发育不良，例如，心脏的横纹肌瘤患者同时并存大脑和肾脏的发育异常。小脑血管瘤总是伴随胰腺和肾脏的囊肿。  \" w, u4 w& R$ m: v& R
其他的例子有同时多发性的肿瘤，例如，软骨瘤病，神经纤维瘤病以及Rechlinghausen’s病。软骨瘤病患者全身多发性软骨瘤，常见于手指和脚趾和长骨。有时是恶性的。这些肿瘤可能起源于先天性软骨的异位。Rechlinghausen’s病是一种先天性和遗传性的疾病，特征是整个神经系统都发生了肿瘤，特别是皮肤的神经。1 Q! r( `* Z- {( ~* T& ^( M- s9 N( H
# t% P4 t" d; r5 D, U/ H8 F
最后，胚胎假说最后将我们引入畸形学的领域。畸胎瘤，常常起源于卵巢，其次是睾丸和胸腔以及脊柱末端。大小不一，有时非常巨大，一般为囊性结构，其内可见毛发和牙齿，以及油脂。显微镜下可以发现很多不同的组织，皮肤、软骨、骨组织、脑组织，甲状腺、肌肉、小肠、肺等等。这些组织可能发育比较好，但是相互排列非常混乱。" k, }) j' w2 O7 `  |0 t
, s" w; C6 g3 V% h; D* h" C, f
畸胎瘤令病理学家想起畸胎现象。受精卵第一次完全分裂并分离会产生两个完整的单卵双胞胎。如果两个细胞部分粘连，结果将依赖粘连的程度以及每个细胞的发育程度而发生：连体双胞胎（Siamese Twins）、连体怪婴 (double monsters)以及一个正常的胚胎携带一个寄生畸胎（Parasitic monster）。; j. v! e  _8 d. D5 ?' c
7 {' \  l9 X7 G9 e; ^4 V5 U  e1 ]' V
受精卵的开始少数分裂的细胞都可以形成机体所有的组织和器官但是不再具有形成胚胎的能力，因此如果其中某个细胞发育异常就可能产生畸胎瘤。) h8 [) P  G7 V. s; u+ H
; y  K" a0 c8 b- x1 F% W
随着胚胎的不断生长，细胞渐渐发生分化并被限制而只能产生特定组织。任何起源于这些组织的肿瘤将不可避免带有这些组织的印记，虽然他们这是可能具有某些胚胎细胞的特征和再发育的潜能。# _0 Q' v$ [7 A' R  h/ D& K* A

4 _* S) `/ I2 A9 ]& n# P当胚胎细胞分化完成成为某种特定的细胞，这是起源于这些胚胎残余组织的肿瘤将只有一种细胞类型。这样各种发育缺陷和可能起源于胚胎残余的肿瘤将成为一个发育缺陷的系列。两极分别是双胞胎和肿瘤，中间是介于二者之间的发育缺陷产物。6 m0 {7 L3 A7 `  U. Q

$ C6 N7 |8 W: d' c虽然胚胎假说给人深刻的印象和无限的想象，但是随着支持者列举资料的增加，问题相应增加，这种辨正关系总是存在，无法否定。( k% p: y2 ?" e' @
- F6 |- ~9 q* J6 c% V1 w8 C
假说要求的胚胎残余和发育缺陷已经找到很多依据，但是只有非常少数发展成为肿瘤。而且即使痣，这个世界上几乎没有人能够幸免的发育缺陷，导致的癌症也只是千分之一或者万分之一。3 d$ {+ ]+ O3 I8 _( `* L9 b: W

1 O; R1 k" _  K因此胚胎假说遇到了同样缠绕刺激假说的问题。一个被怀疑为唯一的原因经过周密的检测后发现其作用有限，这时，人类就会用其他借口来增加可能的原因。0 t- p# o# V) y0 q" F
6 C) X6 b+ S5 z. o, {
为了支持胚胎起源假说。Cohnheim重新捡回刺激假说。他认为单独胚胎假说或刺激假说都不能解释癌症的全部。但是当慢性炎症作用于胚胎残余组织后，将激活其所有潜伏的力量，促进其无限的增殖。这样将两个假说统一起来比较有效地解释了这些诘难和问题。
0 [$ E! ?, {, l4 H3 W1 t! h) f1 [+ W& N+ `
然而仅仅拼凑假说还是不够。因为没有比推测所有的内在组合并将其付诸于临床观察和实验困难了。虽然经过Cohnheim的改进，胚胎假说仍然给人失望的情绪。将理论完全代替事实会导致混乱的观点。8 h* `3 p2 U4 _2 M

* i6 D& X* t7 G3 v+ ^: c虽然胚胎细胞与癌细胞具有表面的类似性，但是他们在本质上完全不同。尽管胚胎细胞随着分化渐渐失去增殖活力，但是来自其分化组织的肿瘤依然具有无穷的分裂和增殖活力。8 j7 W& \* L5 p& _9 g! ]5 `& H
; ?3 r8 S3 P5 t- L
胚胎的生长和分化是受到限制和方向制约的，在成人体内，胚胎残余组织可能失去了这种限制和制约。但是实验并不支持这种推测。不同发育阶段的组织注射或者移植到成人体内几乎总得到一致的结果：一段时间后分化成熟。有时成为囊肿，只有极少数例外发生畸胎瘤，癌变的更是少之又少。- L3 N' Q; w) \1 T+ @
. N, b( @8 e; a/ w+ |2 r
不再有人说胚胎残余组织具有不能发育潜能了。相反，他们一般能分化成具有成熟组织的特征。垂体中发现唾液腺，肾脏发现肾上腺，这些组织其实像正常的唾液腺或肾上腺一样成熟。只是部位差别而已。: m% w% t" L1 K
# D# d$ m/ q. A
最后，认为癌变需要慢性炎症和胚胎残余被实验证明不能成立，因为应用煤焦油涂抹于皮肤的任何部位都可以导致肿瘤的发生。不再有人固执的认为胚胎残余组织如此广泛的存在，而且癌症似乎不需要他们也可以发生。
* ]( @+ {# A0 ~3 x' \( U( y* R. r8 C+ O
但是，Ribbert还是做了最后的努力来挽救胚胎假说。他坚持认为胚胎残余组织已经被孤立，因此不再类似其正常组织一样受循环系统和神经系统的影响，而是或多或少的独立并不断向自主即癌症方向演化。根据这样的观念，他试图调和刺激假说和胚胎假说，认为炎症引起组织的错位和陷入孤立类似胚胎残余组织。' d; ?/ ?" P" C( P$ P
# ?' k" y7 V, D: f! h. v
但是这种说法也同样遇到了Cohnheim遇到的同样的问题。如果细胞孤立真的是癌症的根源，为什么不论是先天还是后天获得的，只有少数组织最终癌变？体外培养的细胞完全符合Ribbert所说的条件，但是移植回动物体内并不能形成肿瘤。
! X# J) n' w2 t2 J2 X- X
* |' g5 A0 N  \" ^5 M6 ]# ^1 l, k与刺激假说一样，胚胎假说也遇到了同样的问题，不能解释所有的肿瘤。他们的失误可能在于随意的普遍化和将不重要的作为最重要的来解释。) g% F1 ~& g1 \) x9 E1 W9 W
8 f, J7 e- j; Y( b, W; N+ T( j
然而理论所建立的事实不能被忘记，所有的解释也需要认真考虑。' T  O$ v' ^+ z9 j
$ M8 }8 l3 N$ w' H: E# }5 G
所有的解释如下：
9 C9 n; a+ k* E, U. V1）  简单的畸形。这包括类似肾上腺异位于肾脏，他们与正常相应的组织在形态方面类似，并没有恶变的倾向。2 y6 ~8 Y% Q6 I5 Q
0 O; a$ f; C& j9 d, J9 v9 M3 A! w
2）  肿瘤样的畸形。这些具有向肿瘤方向演变的趋势，例如痣或者脊索瘤或者神经纤维瘤。他们的生长或者持续，或者生长一段时间，静息一段时间。切除常常会复发。具有恶变的机会而成为肉瘤。: [- [1 [" K' v& k

# n5 h. f0 M) G5 t# M. w' y1 D* A8 A/ {3）  最终必然演变为癌的畸形。一个典型的例子是被Oberling称为meningoencephlic gliosis的疾病。其最终演变为胶质瘤。
9 T8 N5 j, l6 Z: J
) k4 n9 F# x9 e/ X% X8 A9 E4）  开始就是恶性肿瘤的畸形。例如一些中枢神经系统的肿瘤：神经上皮瘤、神经胶质瘤，横纹肌瘤等。他们一般发生于胎儿或者婴儿期。
5 M5 `+ n, [7 F
3 ?. I/ s" S% F8 F, qcypress1975 edited on 2006-11-25 17:05

prettybear

胚胎残迹现象很普遍，而且真实存在，但不一定意味中这些现象就一定是体内残存的胚胎干细胞产生的。5 ?0 K9 M- D% ^5 S% Z  b3 M8 Y9 I

/ R# L8 v$ L0 H  I为什么不可以是体细胞在疾病条件（产生肿瘤的微环境）下，重新获得胚胎细胞（细胞重新编程）的特性而形成的呢？也许胚胎残余现象只是肿瘤产生的结果而非肿瘤形成的原因。
* h7 K! R: @7 f% d; ^# i/ \1 a4 l6 c+ X% ?# j' z
一家之言。

jiandong2001

了解一下
# f" q& p. Z. [长见识了

tainlangxing

哈哈~~真是“什么所见略同”来着，竟然跟我想到一块去了~
  K' e; g) _  E3 M3 W8 K9 _2 x胚胎残迹假说可能又要复活了哈~~不过要把残迹去掉！" |8 E: Z5 a$ d0 J7 v
都怪我孤陋寡闻，要不然这个假说也可以作为论文的很有利有力的证据！

guochutao

学习啦！

wzx6660

学习一下