Science发表信号传导重要成果 揭示CXCR4与趋化因子结合的晶体结构

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导读        0 [0 W- ]" z2 E: Q- L' x
加州大学和南加州大学的科学家们克服重重困难，获得了细胞受体CXCR4与趋化因子结合时的晶体结构，这一突破性成果发表在1月22日的Science杂志上。CXCR4与趋化因子的互作在人类发育、免疫应答、癌转移和HIV感染中起到了重要的作用。
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  U5 b5 u4 M; \3 |8 h6 ?5 ]趋化因子是一种免疫信号蛋白，它与受体的互作与癌症、炎症和HIV感染有关，现在科学家们首次捕捉到了这一互作的3D结构。
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加州大学和南加州大学的科学家们克服重重困难，获得了细胞受体CXCR4与趋化因子结合时的晶体结构，这一突破性成果发表在一月二十二日的Science杂志上。CXCR4与趋化因子的互作在人类发育、免疫应答、癌转移和HIV感染中起到了重要的作用。
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“这一新信息将最终帮助人们开发更好的小分子抑制剂，通过干扰CXCR4和趋化因子的相互作用，阻断癌转移或病毒感染，”文章的资深作者Tracy M. Handel教授说。
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% P7 s( U9 k; a. S! Y" E( YCXCR4是位于细胞外表面的一个重要受体，就像是细胞长出的触角。当它收到趋化因子信号时，就会与之结合并将信息传递到细胞内部。这一机制可以帮助细胞在发育和炎症中正常迁移。不过，CXCR4信号传递也在异常的细胞迁移中起作用，比如癌细胞转移。此外CXCR4还有一个声名狼藉的原因，HIV用它结合并感染人类免疫细胞。
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+ o" G9 |$ u  m$ |( u* ~4 s尽管CXCR4如此重要，但人们一直不太清楚CXCR4结合趋化因子是如何发生的，也不知道一个趋化因子能同时结合多少CXCR4受体。因为CXCR4这样的膜受体是相当具有挑战性的研究对象，要分析它与蛋白结合的复合体更加艰难。
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; I+ N, t- Q4 W. q0 w6 J, t, V为了克服这些问题，Handel的团队采取了一个新方法。他们将计算建模与disulfide trapping结合起来稳定蛋白复合体，然后用X射线晶体学技术确定CXCR4-趋化因子复合体的3D原子结构。/ G+ x! }* _. C  I. T  F

' `0 [& ]$ T8 c( |2 ]研究数据显示，一个趋化因子只结合一个受体。受体和蛋白之间的接触面是一个很大的连续界面，不是人们想象的两个单独结合位点。! N: H& U8 @& B; R8 }. x

0 }! Y$ L/ ~0 K0 T“CXCR4受体的灵活性非常显著，可以结合许多不相关的小分子、多肽和蛋白，”文章的共同通讯作者Irina Kufareva博士说。“我们对这种灵活性的理解，有助于开发抑制性更强安全性更高的治疗药物。”% u& Y! B5 n3 w$ L0 W+ E
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“像CXCR4这样的七次跨膜受体是人类基因组中最庞大的蛋白家族，拥有八百多名成员，”文章的另一位通讯作者，南加州大学的Raymond Stevens教授说。“每一个新结构都能为我们开启许多新窗口，帮助我们理解人体的生物学机理，现在我们有机会深入了解趋化因子的信号传导。”