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不知道我以下写的是否有人在论坛里讨论过，如果有就温故知新，如果没有，大家一起来聊聊。关于癌干细胞根治癌症的战略有几个代表性的研究，大都发表在Nature等上。等抽时间总结总结。# `5 l8 a$ x* T+ I
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这次先说的是我去年9月份参加日本癌学会学术总会时听的一个发表。发表会场万人空巷。代表研究者是九州大的中山敬一，40多岁，挺年轻的老师。6 w- p$ A0 X2 q- g* _
' f1 b, o9 o8 p/ E' e$ i! G为什么先说这个，因为现在它临床实施的很顺利，小日本住友制药主导的这次临床。现在已经进入临床试验的最终阶段，新药名字叫「BBI608」，它不同于以往的抗癌剂，抗癌剂只能杀伤癌细胞，对癌干细胞无能为力，而「BBI608」直接作用于癌干细胞和癌细胞。
% \7 j$ t, @) y5 U住友制药公布的上市目标是在美国2015年，在日本2016年上市。一旦上市，会成为一个轰动性的话题。背景就说这些，接下来进入主题。
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6 }" f; I) P' {2 a. ~* |1．抗癌剂不能根治癌症的原因在于癌干细胞的存在
6 g0 [5 O* p* J; H3 ~: ]癌干细胞学说没算错的话大概早于10年前就有人提出了，其重要性每年都在增长，现在可以说成长为一个很大的研究领域。
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3 z/ F) ^4 H8 a: j @3 k8 Y; Y根治癌症一直是一个梦想，但现在的抗癌剂对癌细胞杀伤力很好，却不能根治癌症。或者说治好后复发的几率很高。其原因毋庸置疑是因为癌干细胞的存在。* D! \& W4 u& O; _
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通常癌细胞总是存在于增殖期，无法控制的在生长。但癌干细胞不同，总是处于G0期（静止期）。没有特殊的情况，它并不进行分裂。大多数的抗癌剂都是以阻碍DNA复制和分裂为目标的药品，因此，这些抗癌剂只能作用于癌细胞，对暂不进行DNA复制和分裂的癌干细胞无能为力。
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2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。
: l! K U) Z* z5 E( B; p: b战略是这样的，如果能让癌干细胞像癌细胞一样疯长的话，癌干细胞就会像癌细胞一样，对抗癌剂产生感受性，那么用以往的抗癌剂来杀伤癌细胞就行了。
8 D6 U$ E% |6 Z0 o1 a该如何让癌干细胞变身为癌细胞，单纯的想法是只要将总是处于G0期的癌干细胞从G0期里赶出来，进入到增殖期就行了。/ U* S& L. W9 @+ Z! p/ s; H2 ]
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3．发现维持G0期的两个因子
& ^8 g5 u7 P& H8 l这就需要弄明白维持G0期的因子，研究者发现了两个蛋白，一个叫刹车，英文名叫Fbw7（从G0期到増殖期的刹车）。
+ f! j4 m! w) E% N( W; C% x& i* I另外一个叫油门，英文名P57（从G0期到増殖期的油门）。控制这两个装置，就能自由控制细胞周期这辆车。2 n% O% G/ ?1 K0 a( s% W
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4．在白血病鼠上进行测试的结果
' i: z! [; V2 o- \: l8 N实验说起来都是大家熟悉的东西，但说起来篇幅会太长了，简单直接说结果吧。
& G4 h' D' D. S, }' H8 R实验结果1 - {- A' d y, s
是将Fbw7敲掉，导致了白血病鼠的癌干细胞的枯竭。# e+ O; l9 g8 `, ], i
这说明因Fbw7这个刹车的缺失，导致了癌干细胞无法长存于G0期，一往无前的进入到増殖期，这种异常增殖，被P53检查到，诱导了接下来的细胞死。/ y! A# D9 A; k( t8 {
3 e1 R: h1 L! N" z1 a' x实验结果2 0 B' H& B, ^9 i- ?5 n2 E
在用抗癌剂伊马替尼和抑制Fbw7表达的治疗中，患有慢性骨髄性白血病（CML)的鼠，被完全治愈了。在其生存期間内没有复发。这是一个了不起的结果。! c7 u4 K( U5 ]8 G; ]+ `, ?
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实验结果3 在使用人白血病细胞的治疗中，用siRNA抑制Fbw7表达 +抗癌剂时，观察到白血病干細胞被杀死。9 I* W& ]0 F9 n7 ?% \ g3 N8 Z1 O
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4．战略一：撵出G0期疗法! ]4 P5 ^+ Z( q
实验证明的是这种战略是可行的，只要抑制Fbw7的表达，将躲藏的癌干细胞从G0期赶出来，其增殖后变身为癌细胞，必然会产生对抗癌剂的感受性。
, r# A- P) k8 n& K0 k7 w; f k在撵出之后投入抗癌剂，此时会杀死全部的癌细胞，这叫做撵出G0期疗法。* r6 E4 v/ q4 ^" R+ O/ ?
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5．撵出G0期疗法的危险性/ N+ @+ a, q; \( e& l
正常的干细胞，和癌干细胞一样，也长存于G0期。如果抑制了Fbw7的表达，我们会疑问它的副作用。这里最重要的一点是，Fbw7在白血病干细胞里高表达，而在正常干细胞里低表达。这种差，产生了治疗的空间。换句话说， Fbw7抑制剂 +以往的抗癌剂可以选择性的杀伤白血病癌（长期抑制会有风险）。5 G" f+ J: n4 p1 Y
" e/ f& }2 f% Q5 e9 v6．战略二：如果让癌干细胞进入冬眠* A, o1 m% y$ N6 w
刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。
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如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。! @* l8 e/ L! E* p
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没有来自癌干细胞的分裂，在除掉已有的癌细胞后，就没有了新的癌细胞的增殖。
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! D* l1 L* n+ A0 a8 D此战略假设人40岁患癌症，在接下来的30年的期限内，如果抑制P57的表达，那在寿终可以将癌干细胞永远冬眠在G0期，这G0期冬眠疗法。+ u! X$ g* ~# ~* I1 z0 ]
) C. y) _* y2 e6 S7．临床实验的进展; j: d7 z0 o5 [- s, `$ j! I
Fbw7和P57的抑制剂的筛选已经完成，抑制剂 +以往的抗癌剂的临床进展冒头已经说了，在此省略。
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, t! T5 i* v8 d/ d% g' g有没有能看完的，是不是太长？ |
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发表于 2015-6-24 16:50
发表于 2015-6-26 17:33
