当癌干细胞进入冬眠-一种根治癌症的新概念

bukuro

不知道我以下写的是否有人在论坛里讨论过，如果有就温故知新，如果没有，大家一起来聊聊。关于癌干细胞根治癌症的战略有几个代表性的研究，大都发表在Nature等上。等抽时间总结总结。
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这次先说的是我去年9月份参加日本癌学会学术总会时听的一个发表。发表会场万人空巷。代表研究者是九州大的中山敬一，40多岁，挺年轻的老师。
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为什么先说这个，因为现在它临床实施的很顺利，小日本住友制药主导的这次临床。现在已经进入临床试验的最终阶段，新药名字叫「BBI608」，它不同于以往的抗癌剂，抗癌剂只能杀伤癌细胞，对癌干细胞无能为力，而「BBI608」直接作用于癌干细胞和癌细胞。# T) L, ]! p" a. G
住友制药公布的上市目标是在美国2015年，在日本2016年上市。一旦上市，会成为一个轰动性的话题。背景就说这些，接下来进入主题。
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- e# w% q3 ^2 ]/ W# b, A; K1．抗癌剂不能根治癌症的原因在于癌干细胞的存在
  z8 ?9 c& ~6 W# E癌干细胞学说没算错的话大概早于10年前就有人提出了，其重要性每年都在增长，现在可以说成长为一个很大的研究领域。# L  c! {, o0 Y: ]6 T' O: c& ~
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根治癌症一直是一个梦想，但现在的抗癌剂对癌细胞杀伤力很好，却不能根治癌症。或者说治好后复发的几率很高。其原因毋庸置疑是因为癌干细胞的存在。! t5 V3 `1 m1 y9 g2 p7 H2 H

' F' O+ o" j. x; L通常癌细胞总是存在于增殖期，无法控制的在生长。但癌干细胞不同，总是处于G0期（静止期）。没有特殊的情况，它并不进行分裂。大多数的抗癌剂都是以阻碍DNA复制和分裂为目标的药品，因此，这些抗癌剂只能作用于癌细胞，对暂不进行DNA复制和分裂的癌干细胞无能为力。; G; @( b% i, G; e) @
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2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。
* z- ]$ V8 ?9 k' U; O: F4 W) P战略是这样的，如果能让癌干细胞像癌细胞一样疯长的话，癌干细胞就会像癌细胞一样，对抗癌剂产生感受性，那么用以往的抗癌剂来杀伤癌细胞就行了。/ @  W% }+ v+ v" u' `* {
该如何让癌干细胞变身为癌细胞，单纯的想法是只要将总是处于G0期的癌干细胞从G0期里赶出来，进入到增殖期就行了。8 Q( |5 M2 l9 d+ r! f% D# K5 A& I9 P
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3．发现维持G0期的两个因子
+ F3 G- K) x. n/ i% K0 ?这就需要弄明白维持G0期的因子，研究者发现了两个蛋白，一个叫刹车，英文名叫Fbw7（从G0期到増殖期的刹车）。! c8 ]; M7 e% k* @( ~
另外一个叫油门，英文名P57（从G0期到増殖期的油门）。控制这两个装置，就能自由控制细胞周期这辆车。  R% x& g9 d- ~$ f

0 [8 T/ D* D/ U4 ^2 _4．在白血病鼠上进行测试的结果4 d) F; @8 |# ]5 G
实验说起来都是大家熟悉的东西，但说起来篇幅会太长了，简单直接说结果吧。- @! ~  S2 C- R" u  n' s1 d( i
实验结果1 ! K/ |5 X5 d" t6 _. B
是将Fbw7敲掉，导致了白血病鼠的癌干细胞的枯竭。' W+ `) Z' T* f5 s1 v% k
这说明因Fbw7这个刹车的缺失，导致了癌干细胞无法长存于G0期，一往无前的进入到増殖期，这种异常增殖，被P53检查到，诱导了接下来的细胞死。
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& j8 ~5 T& R( u- y& V2 ?' N* r实验结果2
0 G) D' X7 _+ i$ F5 w在用抗癌剂伊马替尼和抑制Fbw7表达的治疗中，患有慢性骨髄性白血病（CML)的鼠，被完全治愈了。在其生存期間内没有复发。这是一个了不起的结果。/ u5 P" c! V; ?8 S$ X
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实验结果3 在使用人白血病细胞的治疗中，用siRNA抑制Fbw7表达 +抗癌剂时，观察到白血病干細胞被杀死。) `, N/ |% c( ~6 `3 b$ _- o- R- [

6 F  \2 m6 @' n! x4．战略一：撵出G0期疗法
8 D) S7 _+ {# Z实验证明的是这种战略是可行的，只要抑制Fbw7的表达，将躲藏的癌干细胞从G0期赶出来，其增殖后变身为癌细胞，必然会产生对抗癌剂的感受性。
  k+ r/ c% T; w  k; z' Y' H在撵出之后投入抗癌剂，此时会杀死全部的癌细胞，这叫做撵出G0期疗法。) V& X3 m/ m7 I& C. H, p5 ]6 @

4 p9 N3 S6 t! ?5．撵出G0期疗法的危险性: H7 L/ y* V+ u* x# B' _. }7 \
正常的干细胞，和癌干细胞一样，也长存于G0期。如果抑制了Fbw7的表达，我们会疑问它的副作用。这里最重要的一点是，Fbw7在白血病干细胞里高表达，而在正常干细胞里低表达。这种差，产生了治疗的空间。换句话说， Fbw7抑制剂 +以往的抗癌剂可以选择性的杀伤白血病癌（长期抑制会有风险）。
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6．战略二：如果让癌干细胞进入冬眠9 e4 `+ }$ M! Z6 B6 R% y
刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。/ y& ?8 B) ~7 M- f& ?

7 |: |3 B) Y3 j- C* l, m0 W如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。9 w1 D' q7 n9 `# k) ~8 W2 d) H% Q

: t7 F* J" Z3 Z没有来自癌干细胞的分裂，在除掉已有的癌细胞后，就没有了新的癌细胞的增殖。
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此战略假设人40岁患癌症，在接下来的30年的期限内，如果抑制P57的表达，那在寿终可以将癌干细胞永远冬眠在G0期，这G0期冬眠疗法。% s! Q; P2 s: A- s: j/ {
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7．临床实验的进展
  A2 p4 y9 d$ w3 BFbw7和P57的抑制剂的筛选已经完成，抑制剂 +以往的抗癌剂的临床进展冒头已经说了，在此省略。
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# C9 F. b5 _3 T+ ]3 o2 w有没有能看完的，是不是太长？

顺其自然

很好，受教了，谢谢楼主的分享！

yaxiao5708

福音~

zhouleiwang2

看楼主的描述感觉是很有希望的希望的药物。但是干细胞就一定是处于G0期吗？这跟具体的微环境也是有关系的吧。在胚胎发育早期，所有细胞都是干细胞，如果按照这个理论，那这些细胞根本就不能分裂，何谈后来的分化和发育。癌症干细胞似乎也不是完全处于静息状态，2014年，Suling Liu（stem cell report，2014）就提出，乳腺癌肿瘤干细胞处于不断的EMT和MET的转化过程中，两种功能状态具有不同的分裂、迁移等方面的特性。肿瘤干细胞除了某些状态下具有处于G0静息期之外，也有人认为肿瘤干细胞对于化疗药物的抵抗来源于其强大的药物迸出能力（Side population stem cell）。楼主能分享一下文中提到的两个主题的部分重要的参考文献。

drxia

期待临床试验的数据。

anjing

首先谢谢楼主的分享，文章解析的非常简洁、透彻，学习了！2 H5 k% k4 l( _# ~. y
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读后有几个问题想与楼主及各位同道探讨：
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1. 关于：2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。，然后用抗癌药物再杀死他们，想法很好；可问题是，
+ n# P' z# Y% y8 d0 Ha 干细胞的特性是不对称（asymmetrical) 分裂和自我更新（sefe renew)，也就是它不管怎样分化增殖都要保存一个和原来一模一样的细胞，所以怎么将干细胞赶尽杀绝呢？
: }6 l$ v# W! ~5 N+ |) i  S7 xb. 处于G0期的肿瘤干细胞，数量极少，如果不发生大量的增殖是不会造成机体的肿瘤形成的，这时如果人为的刺激，也就是加速肿瘤的发生，在这个过程中如何保证后续的抗肿瘤的药物可以100%的杀死肿瘤细胞？又如何确保不会产生新的肿瘤干细胞？# g8 L% k+ T7 y3 k( B* c
c.抗癌药物本身对机体的正常细胞都是有毒性的，对机体的免疫力是一个非常大的打击。
" w) e% w1 {2 E3 _d.肿瘤干细胞的来源非常复杂，可以是机体的正常干细胞突变而来，但很多情况下是由于细胞分化异常和分化受阻所产生的，也包括楼上同行提到的EMT过程可以产生肿瘤干细胞，（有关这个可以读一读肿瘤界大牛weinberg的文章）。
$ ^3 r% i. S) B0 \2.关于“战略二：如果让癌干细胞进入冬眠，   刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。”  听起来很振奋，但前提是必须找到只有在肿瘤干细胞中特异性表达P57的开关。因为G0期细胞是机体赖以生存和生长发育，正常代谢和损伤修复必不可少的储备细胞，如果一旦都永远停留在G0期，岂不意味着生命的终止吗？
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- `1 |0 S/ n; G2 A+ J本人认为针对肿瘤干细胞来治疗肿瘤的思路是值得进一步深入研究的，但距离临床应用还有很远的路要走。
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anjing

首先谢谢楼主的分享，文章解析的非常简洁、透彻，学习了！- h* B9 O7 Y' r- T: h

! A9 H, e, Y1 ?5 S! U$ i3 G* R读后有几个问题想与楼主及各位同道探讨：
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  ~* w. M2 K5 ?0 W( A$ S1. 关于：2．战略一：让癌干细胞像癌细胞一样增殖。，然后用抗癌药物再杀死他们，想法很好；可问题是，
' s. K+ s5 }+ I: v/ f- u2 ^6 o/ i/ ma 干细胞的特性是不对称（asymmetrical) 分裂和自我更新（sefe renew)，也就是它不管怎样分化增殖都要保存一个和原来一模一样的细胞，所以怎么将干细胞赶尽杀绝呢？
" F" I- ]6 R$ v2 F) \# xb. 处于G0期的肿瘤干细胞，数量极少，如果不发生大量的增殖是不会造成机体的肿瘤形成的，这时如果人为的刺激，也就是加速肿瘤的发生，在这个过程中如何保证后续的抗肿瘤的药物可以100%的杀死肿瘤细胞？又如何确保不会产生新的肿瘤干细胞？2 |! L2 R, J$ ~$ i: B9 k. ^& m
c.抗癌药物本身对机体的正常细胞都是有毒性的，对机体的免疫力是一个非常大的打击。+ N8 H5 T* a' g1 m, D! h. ]1 s/ p
d.肿瘤干细胞的来源非常复杂，可以是机体的正常干细胞突变而来，但很多情况下是由于细胞分化异常和分化受阻所产生的，也包括楼上同行提到的EMT过程可以产生肿瘤干细胞，（有关这个可以读一读肿瘤界大牛weinberg的文章）。( [; w3 I' T$ N. H) h9 x
2.关于“战略二：如果让癌干细胞进入冬眠，   刚才说发现了两个蛋白，除了刹车Fbw7。另外一个是油门，P57（从G0期到増殖期的油门）。如果敲掉P57，癌干细胞将永远维持在G0期，此生此世不会再进入增殖周期。”  听起来很振奋，但前提是必须找到只有在肿瘤干细胞中特异性表达P57的开关。因为G0期细胞是机体赖以生存和生长发育，正常代谢和损伤修复必不可少的储备细胞，如果一旦都永远停留在G0期，岂不意味着生命的终止吗？. ?, ?+ V. H# I+ G2 w
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本人认为针对肿瘤干细胞来治疗肿瘤的思路是值得进一步深入研究的，但距离临床应用还有很远的路要走。
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marrowstem

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恐怕这个还不能算是治愈或控制肿瘤的Achilles' Heel。

bukuro

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7 G$ P5 `& H4 z& E- P" e/ d- n) [1 T+ f+ S" u2 h  W
感谢回复，有时间欢迎一起探讨

bukuro

回复 yaxiao5708 的帖子- m  ]/ J5 t$ A9 }) u

8 S) Z- j# {7 r. G2 l谢谢回复，来一起聊聊