PD-1抗体使用过程中与副作用有关的问题

兔兔

PD-1抗体是一种新型抗肿瘤药物。可以阻断肿瘤对T淋巴细胞的抑制作用，恢复T细胞的抗肿瘤功能。PD-1抗体的效果是目前抗癌效果最好的。根据目前的临床试验，PD-1抗体能控制 50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；对于顽固的非小细胞肺癌病人，可以在24%的患者中起到控制效果。BMS的临床试验显示其PD-1单抗能使41%的患者存活超过一年。目前，利用PD-1抗体针对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床的试验正在进行之中。
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1 o0 w4 P! B. F6 }1 d; F         PD-1抗体可以和地塞米松一块使用吗?
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" t, t( d2 C; |  }. i. j9 Q         国内有医生推荐在使用PD-1之前可以小剂量注射地塞米松(5mg)来防止输注反应或者PD-1的副作用。这里医生有可能把PD-1抗体当做化疗药使用了。铂类和紫杉醇的化疗会引起明显的副作用，比如恶心反胃等等，提前使用地塞米松可以一定程度减轻这种副作用。但是，PD-1不是化疗药，它的作用原理是增强患者的免疫系统，使用PD-1抗体之后患者的免疫系统能够变得更强大，进而控制肿瘤。地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，是一种抑制免疫系统的药物，能够减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放等。所以，从原理上来看这个药会跟PD-1的效果相悖，一块使用是否会影响PD-1的效果值得考虑。+ F: _8 }7 a9 k. F! [
         另外，有患者也专门就这个问题咨询过国外的有PD-1临床经验的医生，得到的答复是这个药不能和PD-1同时使用，可能会影响效果。所有PD-1抗体使用说明书，也没有提到特定患者需要在注射PD-1之前注射地塞米松防止副作用。6 V$ r9 j+ |( \- W: K

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         使用激素类药物处理PD-1副作用会不会影响PD-1的效果?
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; w& B/ P( m5 h         很多患者都会有这个担心。根据现有资料，暂时性使用激素类药物处理PD-1抗体引起的副作用，应该不会使PD-1无效。在PD-1抗体Opdivo和CTLA-4抗体Yervoy联合使用治疗恶性黑色素瘤的临床试验中，57.6%的患者对联合使用有应答，所有患者中大约83.4%的患者都需要使用免疫抑制剂处理副作用，那些因为毒性太大必须退出临床试验的患者中，67.5%的对联合使用有应答反应，比平均值还高一点，这些患者中很多是接受过很大剂量的激素治疗的。所以，根据目前的资料，暂时性使用激素处理副作用不太可能会导致PD-1无效。
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" G4 V; \. `. f, X! T7 a         使用PD-1之后副作用越大，是不是效果就越好?
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        PD-1抗体的效果和副作用的发生率是否有相关性存在很大争议，不发生副作用的患者也可能会有好的疗效。曾经有CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的临床试验发现副作用越大，效果越好。但是，他们继续进行了临床试验，发现二者没有关系(Ref. 1)。另一篇总结PD-1和CTLA-4抗体副作用的文章也是认为副作用的发生和效果之间没有明显的关系(Ref. 2)。而最新一篇JAMA的文章发现：出现皮肤的不良反应可能意味着比较好的预后，不过这只是小规模的临床发现，尚不能有明确的结论。6 ?0 N! f- v5 X  F( j

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         国内患者使用PD-1抗体之后容易发生的副作用
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        根据患者的反馈，我们发现，国内患者使用PD-1之后容易发生的副作用包括：发烧：有的患者低烧持续，有的高烧持续，甚至到40度; 持续时间也不一定，三，五天到两周者都有存在; 有的患者还会每天不定时发烧。低烧可以考虑物理降温，控制不好可以服用退烧药物或者使用退烧针。疼痛：相当一部分患者会有疼痛加重的感觉，尤其是肿瘤部位和骨转移的部位。如果很严重，给予止疼药(奥施康定，吗啡或其他止疼药)控制。胸水：已经发现好几位患者使用PD-1之后出现胸水的副作用。，如果患者在使用PD-1之前就已经有胸水，请一定权衡使用之后可能会导致胸水加重，做好应对的准备。如果胸水太多影响心肺功能需要抽出胸水。血常规异常：部分患者会出现白细胞、粒细胞的异常，或高或低，不同患者多有不同。
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参考文献
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: J1 ?( Z6 c& w! ^, j/ r) r1 Prieto PA. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012 Apr 1;18(7):2039-47! l4 V9 _. M5 v. Y5 Y
2 Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015;35:76-83$ M5 V1 {  ^! |1 Y; l; l" U
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