《南方周末》细胞免疫疗法让他多活了四年

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诺贝尔奖得主斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试自己发明的细胞免疫疗法，生命从预期的数月延长至4年。而乔布斯所患的胰腺癌致死率比前者要低，最初错误的“自我治疗”是导致病情延误、恶化的重要原因。3 b+ e8 G9 I7 _/ A# ]
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2011年10月6日，苹果公司前CEO史蒂芬·乔布斯(Steve Jobs)罹患胰腺癌病逝，这位曾经“改变了世界”的科技天才英年早逝，不禁让世人扼腕叹息；而此前，9月30日美国科学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)也因该病去世。三天后，瑞典卡罗琳医学院宣布，其荣膺本年度诺贝尔医学奖。这位最先发现“树突状细胞”并在生命最后时刻利用该研究成果与癌症抗争的免疫学家，没能亲耳听到自己获奖的喜讯，更是让人深感惋惜！5 \9 c4 A& B9 A  g9 g
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癌症之王* g! o6 q8 _( r+ W0 }) U

$ c( v4 d& @  c1 T" C) c! q8 I乔布斯与斯坦曼所患的胰腺癌，是目前致死率最高的恶性肿瘤之一，临床上该病的致死率可达95%，确诊该病后能够存活五年的患者十分罕见(<5%)，因此胰腺癌又被称作“癌症之王”。此前，罹患此病的不乏男高音帕瓦罗蒂、影星帕特里克(《人鬼情未了》男主演)等名人。
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人体的胰腺兼具内外分泌作用。胰腺的主要实体负责产生消化酶，是胰腺的“外分泌部”。在胰脏周围如岛屿般散状分布着许多细胞群，被称为胰岛。胰岛所产生的胰岛素、胰高血糖素等控制糖的代谢，属于“胰岛内分泌部”。
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& O* k& J% n; i8 a: r8 _乔布斯在2003年诊断出患有 “胰岛细胞肿瘤”当属“胰腺内分泌肿瘤”，并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”。该病症病情发展缓慢，能够存活数年的患者不在少数，但是胰岛细胞肿瘤一旦转移，病情就会迅速恶化。胰岛细胞肿瘤的发病率在胰腺癌中非常稀少，事实上，乔布斯所患癌症的肿瘤基因也十分罕见，全世界尚不足二十人；而斯坦曼所患的病症为“胰腺外分泌型肿瘤”，该病患者的存活期往往只有数月。临床上所说的胰腺癌的高致死率也是指后者。: o( z( Q; b6 w3 h& T
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造成胰腺癌如此高的致死率，主要原因在于，临床上病情诊断的往往滞后和治疗手段的比较匮乏。! m% |% \2 }) `4 [0 L. j: n' d* T

% R9 m& s- d( |$ C3 \. ^胰腺癌不同于肺癌、结肠癌等其他癌症，病人在患病初期没有显著的特别症状。当出现黄疸、体重迅速减轻等并发症时，往往实体瘤已经形成，癌细胞开始扩散。目前，临床上主要以CT等影像技术进行诊断，由于胰腺位于小腹深处，早期发现癌变组织难度颇大。目前，胰腺癌的治疗主要采取手术切除和放、化疗等常规手段。由于胰腺位于人体小腹，与胃、十二指肠等器官邻近，手术清除肿瘤难度极大。而采取吉西他滨等药物化疗，既会造成“肝毒性”副作用，又会抑制人体免疫力，引起其他并发症。0 j) J7 W4 U6 Z8 U- y! ]+ U
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斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗(DC疫苗)。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年。而乔布斯所患的“胰岛细胞肿瘤”并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”，虽经手术切除胰腺、肝脏移植手术，却最终因并发症去世。倘若单纯从医学的角度说，斯坦曼与病魔抗争的4年，与乔布斯存活的8年相比，前者的治疗更为成功。4 h4 s! P- Q1 p7 y1 [9 I

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从上至下，从左至右分别是乔布斯2000年、2003年、2005年、2006年、2007年和2008年的照片
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两种自我治疗. a% }: ~5 I# K7 t2 V
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最新出版的《乔布斯传》(微博)披露：2003年10月，乔布斯在例行的体检中诊断出“胰腺癌”，此后的进一步诊断表明：其所患病症为“胰岛细胞肿瘤”(胰岛内分泌肿瘤)，而非致死率更高的胰岛外分泌肿瘤。但是，这位著名的素食主义者曾一度拒绝手术治疗，自作主张地服用果汁、中草药，甚至用针灸进行自我治疗。直到大半年后，当他真正意识到癌症最终会夺去他生命的时候，才于2004年7月在斯坦福大学医学中心接受“Whipple手术”。从当时的情况看，手术非常成功，乔布斯也于当年9月份就重新回到了苹果公司。
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; e2 U  b' a3 p. H. v! A) w2008年，iPhone3G的发布大会上乔布斯显得异常消瘦、憔悴。苹果公司官方曾轻描淡写地宣称乔布斯仅仅是受到“常见细菌感染”。直到2009年1月，乔布斯最终自己承认，体重的减轻源于体内激素失衡，并需要进一步治疗。4月乔布斯接受了肝脏移植手术，由于肿瘤患者并非肝移植的绝对适应人群，人们猜测“肝脏移植”表明乔布斯体内的癌细胞已经开始扩散。术后，乔布斯长期服用免疫抑制剂，导致免疫力低下，最终因为移植手术的并发症而去世。现在看来乔布斯最初不专业的“自我治疗”，是导致病情延误、恶化的主要原因。/ ?+ B- m" w0 b/ I- c

8 L8 D. W( ?9 W* b: P4 J. Q斯坦曼作为一名免疫学家，2007年发现患有胰腺癌后，面对临床上治疗手段匮乏的窘境，他回到了其所擅长的领域——免疫学。斯坦曼深信：利用其先前发现的树突状细胞，激发自身的免疫力，依靠后者去清除肿瘤。在他的实验室里常常聚集着来自罗氏、基因泰克等制药公司的肿瘤专家。斯坦曼与这些专家像讨论实验一样，坦然地谈论自己的病情，不断调整着治疗策略。除了接受常规的药物化疗外，斯坦曼积极尝试三种基于树突状细胞的DC疫苗。7 [; f+ y. O& s3 {, H

% C1 j5 c( G$ C虽然斯坦曼最终没能治愈他的癌症，但是作为一名免疫学家，他用自己的研究成果，将生命由预期的数月延长到四年，这在临床上不能不说是个奇迹。0 K# e- w) `! a+ e+ `
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免疫系统的“始动者”! e5 }& }; p# ]  O# I; m. o
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作为免疫学家的斯坦曼，他的第一个工作其实是个内科医生。1968年，斯坦曼毕业于哈佛大学医学院后，曾短暂地就职于麻省医院。在临床实践中，他注意到接种过肺结核疫苗的人，在结核毒素皮试时会显现阳性。这是一个常见的免疫应答反应。但是，斯坦曼则试图进一步搞清免疫反应的过程细节。抗原是如何启动免疫应答？这个问题其实已经涉及到免疫学研究的核心内容——机体是如何识别自我和非我，即“抗原递呈”。
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: _0 Q( r/ a4 j4 w& O由于当时科学界普遍认为，巨噬细胞与抗原递呈有关，于是，斯坦曼师从洛克菲勒大学的库恩教授(Zanvil Cohn)进行博士后研究，后者是免疫学上研究巨噬细胞的先驱性人物。斯坦曼在研究中发现：小鼠的脾细胞混合物能够刺激羊的红细胞产生免疫应答，这也是首次在体外激活免疫应答。但是单纯的淋巴细胞，包括巨噬细胞又不具有这样的功能。到底谁才是真正免疫系统的“始动者”呢？
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斯坦曼做了一个既简单又重要的实验，用相差显微镜观察脾细胞混悬液。结果他发现了一种形态呈放射状的细胞。由于它不同于已发现的所有淋巴细胞，所以斯坦曼将其命名为“树突状细胞”，此后，斯坦曼又在血液和外周免疫器官发现了树突状细胞，并大胆推测它可能就是负责抗原呈递，激活免疫应答的细胞。1973年斯坦曼将自己的研究成果发表在《实验医学杂志》上。2 \/ H* L4 S2 c

: X& N* A) ^0 q9 f由于树突状细胞的数量只占到脾细胞的1%，当时科学界并不认可斯坦曼的发现。甚至猜测，树突状细胞也许只是培养皿上的“赝象”。为此，斯坦曼设计了详细的树突状细胞的纯化流程。并且发明了利用小鼠和人的祖细胞，体外制备树突状细胞的方法。此后的研究表明，树突状细胞能够大量表达抗原递呈分子。因此，它诱导机体产生免疫反应的能力，是巨噬细胞的一百倍。这时候人们才发现树突状细胞的重要性，原来它才是机体的专职抗原递呈细胞。
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斯坦曼深信：利用其先前发现的树突状细胞，激发自身的免疫力，依靠后者去清除肿瘤。
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来自肿瘤的DC疫苗
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健康的人体其实也含有癌细胞，但在正常的生理条件下，免疫系统遏制癌细胞的生长使其不能形成肿瘤。一旦机体的免疫系统不能识别肿瘤抗原，那么癌变就会迅速发生。从这个意义上说，癌症也是一种免疫疾病。# O4 F! W% Y0 w/ W6 z! J+ O

" o  ]$ v; t: g4 q7 c* G6 F既然树突状细胞具有抗原递呈作用，如果让树突状细胞负载肿瘤抗原，将癌变的信息传达给免疫系统，那么，就有可能依靠人体自身的免疫能力去治疗癌症。这便是DC疫苗(树突状细胞疫苗)的治疗原理。
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6 I& W7 Q0 {* d1 i2 w斯坦曼生前至少尝试过两种基于树突状细胞的DC疫苗。使用的树突状细胞和肿瘤抗原均是从其体内分离得到。所不同的是，一种抗原是直接来自肿瘤组织短肽。另外一种则是肿瘤细胞的RNA表达后生成抗原。实验结果表明：注射了这种来自于肿瘤的DC疫苗后，斯坦曼体内的免疫反应确实发生了变化。约占到总数8%的淋巴都以肿瘤细胞作为靶点进行攻击。: ^* K8 ?* U; h- ^% i

% _1 v& T, L- b斯坦曼的实验只有他自己一个受试者，在科学上不具统计学意义。但是，这种先驱性的工作至少表明，DC疫苗在治疗“癌症之王”上可能很有希望。* v$ N$ w3 g( X# V6 x

* u- @& S4 f' |/ W1 a0 Y7 _放眼当下，肿瘤免疫细胞治疗已有二十年的历史了，前后技术发展已经大概可以分为四个代次。从第一代LAK细胞，第二代：CIK，NK，第三代：DC-CIK，CTL，到现在靶向性明确的CAR-T。而最具前景价值的当属CAR-T，被福布斯杂志评为“它治愈了癌症”。CAR-T技术杀瘤效果非常强大，强大到可以消除体内7.8磅的瘤负荷，也就是3-4公斤的肿瘤。它可以把这些肿瘤细胞完全清除掉，但在短时间内大量清除肿瘤细胞的时候，会造成我们称之为“融瘤效应”的作用，一下子在局部消融掉大量肿瘤细胞，会在局部产生炎症反应，释放出大量的细胞因子，叫作“细胞因子风暴”，会造成脏器的功能的衰竭。在临床试验上，“细胞因子风暴”造成脏器功能的衰竭，导致死亡已经有数例的报告了，这也是CAR-T治疗计划正在攻克的难点之一。相对来讲，DC-CIK细胞治疗由于其安全性及良好的杀瘤效果，成为当下细胞免疫治疗的主流。: z" F+ c+ D2 _$ ^7 Z! W2 v3 r
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斯坦曼作为一名免疫学家，发现了树突状细胞及其生物功能，建立了完整的技术体系，被尊称为“树突状细胞之父”。而他的研究成果应用于临床后，开创了“细胞免疫疗法”，并已经逐渐成为继手术、放、化疗后的第四种癌症治疗策略。
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! K" K9 D+ F- l6 b正如《自然》杂志所云，斯坦曼“毕生的战斗，成就了一个新的领域“。
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来源：南方周末

顺其自然

向伟大的肿瘤免疫治疗先驱致敬！